應用HCG 4 h后GnRHa聯合HCG雙扳機的兩次扳機治療卵子成熟障礙綜合征1例

殷麗學，梁蘭蘭，賈學玲，袁 月，張禮偉

(蘭州大學第一醫院生殖醫學中心，甘肅 蘭州 730000)

卵子成熟障礙綜合征(OMD)作為原發性不孕癥的比較罕見的病因之一，主要表現在重復產生大多數未成熟的卵母細胞，且體外培養無效，采用卵胞漿內單精子注射受精(ICSI)失敗，該病很早就被報道，但尚無有效的治療方法[1-2]。該病的全球發病率尚無準確數據，估計值約為 1%[3]，一旦發生，將給患者帶來嚴重的精神心理負擔。本案例中的OMD患者，接受2個輔助生殖技術(ART)取卵周期。第1次取卵周期取卵18枚，GV期8枚，MⅠ期3枚，MⅡ期7枚，行ICSI受精失敗，未獲得可移植胚胎。第2次取卵周期，停針日采用注射用絨促性素(HCG)4 h后促性腺激素釋放激素的激動劑(GnRHa)聯合HCG雙扳機的兩次扳機的方法，患者取卵16枚，GV期2枚，MⅠ期3枚，MⅡ期11枚，行ICSI受精，受精10枚，獲5枚可移植胚胎，行全胚冷凍。

1 臨床資料

患者，女，31歲，原發不孕2年，自訴月經周期不規律，初潮13歲，自2019年10月起月經周期延長，30～50 d，量正常，色暗紅，有血塊及痛經。2019年患者實驗室檢查示：促卵泡刺激素(FSH) 4.7 mIU/mL，促黃體生成素(LH) 3.4 mIU/mL，雌二醇E2 9.7 pg/mL，孕酮(P)1.21 ng/mL，血清泌乳素(PRL)24.5 μIU/mL，促甲狀腺素(TSH)2.86 μIU/mL；陰道超聲檢查示：雙側卵巢呈多囊狀態；子宮輸卵管造影示：雙側輸卵管通而不暢，傘端粘連，盆腔粘連。男方年齡29歲，采用世界衛生組織第5版標準評估男方精液參數在正常參考值范圍內。2019年11月起患者連續4個周期行藥物促排卵治療，指導同房未孕。男女雙方行染色體檢查示：女方46XX，男方46XY。初步診斷：原發不孕，輸卵管功能障礙，多囊卵巢綜合征(PCOS)。符合ART標準，擬行ART助孕治療。

2020年3月第1周期采用拮抗劑方案，使用重組促卵泡素注射液(450 IU∶33 μg，德國默克公司)225 IU/d于月經第2天啟動，促排第6天使用醋酸加尼瑞克(0.25 mg，美國默沙東制藥)0.5 mg/st，第7天醋酸加尼瑞克(0.25mg，美國默沙東制藥)減量為0.25 mg/d至扳機日，患者人促性腺激素(Gn)用藥共計9 d，總量2 025 IU。Gn第1、4、6、8天血清E2水平分別為9.7、296.7、1 073.0、2 305.0 pg/mL。Gn第10天血清E2 4 662 pg/mL、LH 2.9 mIU/mL、P 1.21 ng/mL，陰道超聲示雙側卵巢≥14 mm 卵泡共有 18枚(直徑≥17 mm主導卵泡共計15枚，其中左側11枚，右側4枚)，當日給予 HCG(麗珠制藥)2 000 U和醋酸曲普瑞林(醋酸曲普瑞林0.1 mg，益普生法國生物技術公司) 0.2 mg 扳機，扳機36 h后行超聲引導下經陰道穿刺取卵術，穿刺卵泡18枚(左側13枚，右側5枚)，獲卵18枚(GⅤ期8枚，MⅠ期3枚，MⅡ7枚)，行ICSI受精失敗，未獲得可移植胚胎。

2020年9月第2周期采用高孕激素狀態下促排卵方案(PPOS)，使用醋酸甲羥孕酮10 mg/d口服，注射用尿促性素(HMG)(75 IU,麗珠制藥)225 IU/d于月經第2天啟動，促排第4天HMG加至300 IU/d，同時加用枸櫞氯米芬片50 mg/d口服，直至扳機日，患者Gn用藥共計14 d,Gn總量3 975 IU。Gn第4、6、8、10、12、14天LH分別為0.7、0.8、0.4、0.9、1.0、0.3 mIU/mL；E2分別為28.7、161.6、389.2、956.0、2 052.0、3 588.0 pg/mL。Gn第15天血清E2 3 671.0 pg/mL、LH 0.5 mIU/mL、P 1.23 ng/mL，陰道超聲示雙側卵巢內直徑≥14 mm 卵泡共有18枚(直徑≥17 mm主導卵泡共計16枚，其中左側7枚，右側9枚)，當日17：30 給予HCG 4 000 U扳機，21：30給予HCG 4 000 U和醋酸曲普瑞林0.2 mg 二次扳機。二次扳機36 h后行經超聲引導下陰道穿刺取卵術，穿刺卵泡共計19枚(左側11枚，右側8枚)，獲卵16枚(GⅤ期2枚，MⅠ期3枚，MⅡ期11枚)，行ICSI受精，采用Timelapse培養系統，受精10枚，獲5枚可移植胚胎(6Ⅲ胚胎2枚、10Ⅱ胚胎1枚、9Ⅱ胚胎1枚、7Ⅱ胚胎1枚)，行全胚冷凍。

2 討 論

OMD病因尚未完全明確，缺乏或不完全LH峰、周圍卵丘細胞的信號傳導機制的紊亂、卵母細胞內在因子變化及影響減數分裂的基因突變等[4-5]與該病的致病機制相關。

眾所周知，女性排卵前卵泡周圍的壁層顆粒細胞中會表達高濃度的LH受體，使卵泡被LH峰激活，促進卵母細胞成熟、排除[6]，因此缺乏或不完全LH峰會造成卵子成熟障礙。

HCG與黃體生成激素具有相似的生物學活性，因此在輔助生殖超排卵治療中HCG常被用于模擬生理性LH峰以誘導卵母細胞第一極體的排出，促進卵母細胞的成熟及黃體的形成。而GnRHa通過與垂體GnRH受體結合，誘導內源性LH峰的生成，進而達到相同的效果。

本案例中，第1周期采用HCG 2 000 IU和GnRHa 0.2 mg扳機雙扳機，取卵18枚，MⅡ期僅有7枚，行ICSI受精失敗，考慮此7枚卵子為MⅡ期阻滯型卵子成熟障礙。研究表明PPOS方案獲卵數、受精率、卵裂率、可用胚胎數、優胚數等與拮抗劑方案無顯著性差異，且可以降低超排卵治療成本[7]，故患者第2周期治療采用了PPOS方案，但扳機策略有所改變，第1次給予HCG 4 000 IU，4 h后給予HCG 4 000 IU和醋酸曲普瑞林0.2 mg雙扳機，取卵16枚，其中 MⅡ期11枚，受精10枚，獲5枚可移植胚胎。結合病例分析，患者第2周期采用首次HCG扳機模擬生理性LH峰，第2次HCG聯合GnRHa雙扳機后在增強模擬生理性LH峰同時也誘導內源性LH分泌，這使得卵泡細胞可以充分暴露于內源LH峰值中，從而促進了卵子的成熟，提高獲卵率[8-10]。目前也已經有研究證實，兩次扳機能誘導產生更多的成熟卵母細胞[11]。

卵子成熟過程受多種因子調控，對于卵子成熟障礙引發的女性不孕癥目前暫無有效的臨床治療手段，針對此類病例，本案例采用兩次扳機的方案，提高了LH對卵母細胞的作用強度及延長了作用時間，從而提高了患者的卵子成熟率、受精率及獲胚率，為臨床治療此類不孕癥患者提供參考。