山東省超藥品說明書用藥專家共識（2022版）系列
——兒科超藥品說明書用藥專家共識

唐琳, 李碧, 武海艷, 侯寧*

1山東第一醫科大學附屬省立醫院藥學部，濟南 250021；2中國人民解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 100080；3山東第一醫科大學附屬中心醫院藥劑科，濟南 250000

超藥品說明書用藥（off label drug use， OLDU）又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”，是指藥品未在藥品監督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內使用，包括藥品的適應癥、劑量、療程、途徑或人群等［1］。由于藥品說明書更新滯后，涉及兒童的臨床試驗難以開展等原因，OLDU現象在兒科臨床用藥中較為常見。國外的相關研究發現［2］，160種常用藥物的處方中有21%為OLDU，而兒童OLDU比例遠高于成人。Magalh?es等［3］報道，接受過至少1種OLDU的兒童比例為100%，中位數為90.0%。醫療機構中兒科OLDU主要是因為說明書中無兒童用藥信息［4-5］。據多家醫院報道［6-7］，新生兒科OLDU類型主要為未提及新生兒用法、超適應癥給藥以及超劑量范圍。國內相關研究也證實［8-11］，無兒童用藥信息是最主要的OLDU類型。可見，為滿足臨床用藥需求，針對兒童用藥OLDU循證證據的評價研究已迫在眉睫。為此，2021年山東省藥學會組織相關專家編寫了《山東省超藥品說明書用藥專家共識》［12］（以下簡稱《共識》），按照專業模塊分類、系統分級，提供了具體藥物的OLDU信息和詳實的循證證據，給出推薦意見，并于2022年更新，以期為臨床用藥提供重要參考。

1 兒科OLDU概況

李亞曇等［13］對2011～2014年間國內外發表的16項兒科OLDU橫斷面研究進行了系統評價，結果顯示兒科門診OLDU發生率為22.7%～51.2%，中位數為31.9%；普通兒科病房OLDU發生率為9.0%～79.0%，中位數為49.0%，平均每人接受OLDU醫囑中位數為2.4條。其中，新生兒OLDU發生率高于其他年齡兒童［4-5］。2015年發表的全球住院兒童OLDU系統評價顯示［3］，新生兒OLDU發生率是所有年齡組兒童中最高的，中位數為50.5%。在一項納入22項研究的系統評價中［14］，共合計納入 3400 例次住院新生兒，47 226 條用藥醫囑。其中，新生兒OLDU占比 92% ［95%置信區間（CI）：85%～97%］，醫囑OLDU占比52% （ 45%～69%） 。早產兒OLDU發生率是足月兒的 1.174 倍（P<0. 01）。文獻研究還表明［15］，國外對新生兒OLDU的關注時間早于國內，且關注度逐年上升，尤其是新生兒藥動學研究逐年增加，而國內此類研究較少，目前尚存在空白領域。

重癥監護室（intensive care unit，ICU）、神經科、腫瘤科、風濕免疫科等科室OLDU比例較大［14，16–19］。周怡廷等［14］通過系統評價發現，新生兒重癥監護室（neonatal intensive care unit，NICU） OLDU發生率是新生兒普通病房的3.848倍。吳柳娟等［17］匯總復旦大學附屬兒科醫院倫理委員會審查的OLDU申請，發現申請數排序在前3位的疾病依次為風濕類疾病、神經系統疾病和惡性實體腫瘤；前3位的藥品分別為生物制劑、抗菌藥物和免疫抑制劑。相關研究提示［4，14，20–22］，兒科常見OLDU多來自抗感染藥物、呼吸系統用藥、中成藥等常用藥物。筆者曾對一家大型三級甲等綜合醫院的兒科門診抗菌藥物醫囑情況進行研究，共納入3406例患兒，近7000條醫囑，其中近半數兒童以及80%以上的新生兒均發生過OLDU，主要為超年齡和給藥頻次用藥，OLDU使用頻率最高的是大環內酯類和β內酰胺類藥物，這也與兒科的用藥量相符。

2 OLDU相關法規及指南共識

目前，美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度、日本、法國、奧地利、瑞士、英國等國家已有OLDU 相關立法，除印度禁止OLDU外，其余國家均允許合理的OLDU［23–25］。2022年3月1日起實施的新版《中華人民共和國醫師法》［26］（以下簡稱《醫師法》）中第二十九條指出：“在尚無有效或者更好治療手段等特殊情況下，醫師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中未明確但具有循證醫學證據的藥品用法實施治療”，提示醫師在符合一定條件下可以處方OLDU。新修訂《醫師法》既強調了醫師應當遵循合理用藥原則，也體現出以患者為中心的同時保障醫療安全的理念。

國內有關行業學會/協會陸續發布OLDU專家共識，如2015年中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會藥品風險管理學組發布的《超說明書用藥專家共識》［1］和2016年中華醫學會兒科學分會臨床藥理學組發布的《中國兒科超說明書用藥專家共識》［27］，是對OLDU情況進行概述并從實施和管理等方面提出原則和要求；中國醫藥教育協會感染疾病專業委員會發布的《抗菌藥物超說明書用法專家共識》（2015版）［28］、山東省藥學會循證藥學專業委員會發布的《共識》［12］（目前已經更新到2022版［29］）以及廣東省藥學會發布的《超藥品說明書用藥目錄》（2022版）［30］等，為臨床用藥提供了重要參考依據。

3 OLDU管理實踐

《中國兒科超說明書用藥專家共識》［27］提出，OLDU應遵循的原則是：無替代、有證據、非試驗、獲批準、有知情、可監控。《超說明書用藥專家共識》［1］中也提出了類似的原則和要求：建議OLDU應是在影響患者生活質量或危及生命的情況下，無其他可替代藥品；用藥目的不是試驗、研究等非患者的利益；有合理的醫學證據；需經醫院相關部門如藥事管理與藥物治療學委員會（或藥事管理委員會）及倫理委員會等批準與備案；必須保護患者的知情權和選擇權；醫院需要對OLDU情況進行監測和評價，及時調整醫院內OLDU品種，建議對證據來源、藥品種類、醫師權限、用藥人群進行分級管理。

在臨床實際應用中，臨床醫師對藥品種類以及藥品說明書了解不充分是造成OLDU的原因之一，臨床藥師參與臨床查房及用藥宣教，可以降低部分不必要的OLDU，有利于臨床合理用藥。有研究發現［31］，藥師入駐臨床后，醫院某科室醫囑的OLDU發生率下降了10%，其中OLDU發生率最高的嬰幼兒和超禁忌用藥下降最明顯。

4 兒科OLDU的循證證據評價

Radley等［2］的 研 究 中，73%的OLDU幾乎沒有或沒有循證證據支持。國內有學者分析了2018～2020年發布的108篇包含OLDU推薦意見的中國指南/共識類文章，共獲取OLDU推薦意見364 條，僅 129 條（35.4%）推薦意見標注引文，且支撐證據質量欠佳［32］。臨床實際工作中，兒科OLDU證據水平較低［33-34］，腫瘤科、風濕免疫科、神經科等部分科室OLDU缺乏證據［35-36］。

基于此，《共識》［12］納入了山東省具有代表性的 6 家醫療機構經藥事管理與藥物治療學委員會批準在醫療機構內備案的OLDU藥品，按照學科應用領域進行分類梳理，單獨列出兒科OLDU目錄，并根據山東省超藥品說明書用藥專家組制定的“證據等級及推薦標準”［12］評估循證證據和級別，初步列出了推薦建議，并征求臨床專家意見，結合用藥實際，通過專家委員會多次論證最后形成《共識》目錄。兒科用藥部分納入的主要品種，如阿奇霉素、奧美拉唑、美托洛爾、胺碘酮等屬于臨床常用藥物但說明書沒有相應的兒童用藥信息。另外，目錄還包含部分超適應癥使用的藥物，如布洛芬用于動脈導管未閉、普萘洛爾用于嬰幼兒血管瘤等。

5 《共識》2022年更新版

《山東省超藥品說明書用藥專家共識》（2021年版）［12］自2021年6月發布后，通過1年的實踐與反饋，結合臨床需求和用藥實際，經項目專家組論證形成2022 年更新版。新版目錄對 2021 版藥物品種進行了增減，凝練形成 156 個品種、 247項推薦意見，其中兒科用藥目錄共有33個品種，45項推薦意見（見表1）。該共識目錄所列藥品來自臨床用藥實踐，主旨是為滿足臨床用藥需求，根據OLDU內容以列表方式詳實列出證據等級及依據，并結合臨床專家意見和醫院用藥情況綜合給出推薦意見，方便醫療機構藥事管理OLDU查證工作，更方便臨床醫師、藥師使用。

表1 兒科藥物超藥品說明書用藥目錄（2022版）［29］

續表

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6 小結

兒科OLDU現象較成人更為常見，但相關指南、共識對兒童人群的用藥推薦意見較為缺失。因此，山東省藥學會編制本《共識》，并將兒科作為單獨篇章進行詳實闡述，為未滿足的臨床治療需求提供用藥參考。《共識》以表格目錄形式列出，方便兒科專業醫師、藥師查閱使用，最新的2022版尚有其他OLDU未被收錄，后續將逐步經論證后更新納入。同時，筆者在循證實踐中也發現，兒科OLDU的循證證據極為缺乏，以期通過不斷的“有證循證，無證創證”的臨床科研探索，為兒科安全合理用藥提供參考依據。