常規治療聯合白芍總苷膠囊治療口腔扁平苔蘚的快速衛生技術評估Δ

沈曉云，王 倩，金建秋，陸支越，張碧華

(1.無錫口腔醫院牙周黏膜科，江蘇 無錫 214001； 2.北京醫院口腔科，北京 100730； 3.北京醫院藥學部，國家老年醫學中心，中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 100730)

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)為臨床常見的慢性口腔黏膜炎癥性疾病，在皮膚和口腔黏膜可單獨或同時發病，屬于一種細胞免疫介導的皮膚黏膜炎癥性疾病，據統計其發病率為0.5%～2.0%[1]。目前，該病的病因及發病機制尚不完全清楚，經研究發現免疫系統在該病的發展中起著主要作用。由于OLP長期伴隨的糜爛癥狀具有一定的潛在惡變風險，因此，世界衛生組織已將該病列為潛在的口腔惡性病變之一。黏膜損傷癥狀較嚴重的患者需采用全身和局部聯合用藥，其中全身用藥的主要治療手段為調節機體免疫功能[2]。白芍為毛茛科植物芍藥的干燥根，是一味常用的中藥，其味苦、酸，性微寒，主要功效為止汗斂陰、調經養血、平抑肝陽和止痛柔肝[3]。白芍總苷膠囊為免疫調節藥，其主要成分為白芍總苷，在臨床上常用于干燥綜合征、類風濕關節炎和強直性脊柱炎等疾病的治療[4-21]。近年來，該藥在口腔疾病的治療中顯示出良好的療效，如OLP、復發性口腔潰瘍和盤狀紅斑狼瘡等。目前尚缺乏有效治療OLP的藥物和方法，臨床常用的治療藥物主要包括免疫抑制劑和增強劑、激素類藥物、抗氧化劑等，多采取全身或局部給藥，長期使用癥狀改善不明顯，且存在較強的不良反應[22]。鑒于白芍總苷膠囊具有一定的免疫調節作用，同時在OLP治療中具有確切的臨床療效及存在進一步拓展循證證據的需求。因此，本研究采用快速衛生技術評估(health technology assessment，HTA)方法，對白芍總苷膠囊治療OLP的有效性、安全性和經濟性進行評估，為口腔黏膜專科醫師提供治療該病的新方法及相關的循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：關于白芍總苷膠囊的Meta分析/系統評價、HTA報告和藥物經濟學研究。

1.1.2 研究對象：OLP患者；未設定嚴重程度等級。

1.1.3 干預措施：對照組采用臨床常規治療方法；觀察組單用或者在常規治療的基礎上聯合應用白芍總苷膠囊；不限療程和劑量。

1.1.4 排除標準：非針對OLP進行臨床研究的文獻；藥理實驗、質量控制研究；無法獲取全文的文獻；會議文獻；重復研究或重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

通過網絡檢索萬方數據庫、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、Embase、the Cochrane Library和PubMed等數據庫，國際衛生技術評估網絡(INAHTA，http://www.inahta.org)、衛生技術評估國際(HTAi，http://www.htai.org)、英國國家卓遠研究所(NICE，http://www.nice.org.uk)、美國衛生保健與質量研究局(AHRQ，http://www.ahrq.gov)、拿大藥物衛生技術局(CADTH，http://www.cadth.ca)、國際技術評估協會(ISTAHC，http://www.istahc.org)以及澳大利亞健康和福利研究院(AIHW，http://www.aihw.gov.au)等網站，以“白芍總苷膠囊”“帕夫林”“Total glucosides of paeony”和“Pafulin”等作為關鍵詞，進行全文檢索及主題檢索，檢索時限為建庫至2021年11月30日。同時，為保證查全率，輔以文獻追溯的方法，盡可能詳盡地檢索與本研究相關的全部文獻。

1.3 文獻質量評價與證據提取分析

將檢索得到的文獻導入Endnote X8軟件進行自動去重，再通過比對進行人工去重。由2名研究者使用預先設計的表格獨立進行文獻篩選、資料提取及交叉比對。如果出現分歧，則與第3名研究者協商后進行判定。采用“A measurement tool to assess systematic reviews 2”(AMSTAR2)量表評估納入研究的Meta分析/系統評價的方法學質量，以衡量相關文獻，避免或減少偏倚的程度。采用定性描述的方法，對納入研究的數據資料進行合成分析并形成相應的結論。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據上述檢索方法，初步檢索得到127篇文獻，進行剔重、初篩后再閱讀摘要、全文，進行2次篩選，最終納入3篇文獻，均為Meta分析/系統評價，HTA研究和藥物經濟學評價未納入，見圖1。

圖1 文獻檢索和篩選流程

2.2 納入文獻的基本特征分析

納入的3篇文獻[4-6]均為治療OLP的Meta分析/系統評價，臨床有效性指標涉及總有效率、各時間點有效率比較、對患者疼痛程度的影響和復發率等；安全性指標主要為不良反應/不良事件；個別研究還列出了臨床評價指標，如體格檢查和實驗室檢查結果、血常規和血生化指標等，見表1。AMSTAR2量表評分結果顯示，大多數文獻質量較好，但也存在一些問題，如研究數據的選擇重復性差、未說明具體的分配隱藏方案、未對研究結果的異質性進行討論和分析、缺乏檢索策略的詳細描述、合成納入研究結果的方法不完備和存在發表偏倚等。

表1 納入文獻的基本特征和質量評價

2.3 白芍總苷膠囊治療OLP的總體臨床使用情況

3篇Meta分析/系統評價對白芍總苷膠囊在OLP治療中的應用情況進行了分析，結果顯示，在常規治療的基礎上聯合使用白芍總苷膠囊可有效提高OLP治療的有效率，降低復發率，與單純使用常規治療比較，差異均有統計學意義(P<0.01)；且對患者疼痛癥狀的緩解效果明顯，不良反應輕微，具有較確切的臨床療效。

2.4 白芍總苷膠囊治療OLP的情況分析療效評價指標及不良反應

2.4.1 總有效率：3項研究[4-6]結果顯示，在常規治療的基礎上聯合使用白芍總苷膠囊治療OLP，可顯著提高總有效率，與單純使用常規治療比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4.2 各時間點有效率比較：OLP為慢性口腔黏膜炎癥性疾病，治療往往需要較長時間。2項研究[4,6]結果表明，隨著治療時間的延長，治療有效率提高。其中1項研究[4]結果顯示，聯合治療3個月的有效率顯著優于治療1個月，差異有統計學意義(P<0.05)，但治療6個月與3個月有效率的差異無統計學意義(P>0.05)。另1項研究[6]于治療后6個月或分別于1、3、6、12個月復查并評價療效，結果均顯示，聯合應用白芍總苷膠囊的療效優于單純常規治療，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4.3 疼痛程度：疼痛是OLP患者的主要臨床癥狀。3項研究[4-6]結果顯示，在常規治療的基礎上聯合使用白芍總苷膠囊治療OLP，患者的疼痛程度明顯緩解，優于單純常規治療，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4.4 充血糜爛改善程度：口腔黏膜充血糜爛的改善程度也常作為OLP的臨床療效標準，可根據充血癥狀的改變程度及糜爛病灶面積縮小、消失的程度進行療效判定。2項研究[5-6]結果顯示，在常規治療的基礎上聯合使用白芍總苷膠囊治療OLP，可使口腔黏膜局部充血改善，糜爛病灶顯著縮小乃至愈合，其效果優于單純常規治療，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4.5 白紋消退程度：口腔黏膜病變部位白紋的增減變化情況也是OLP的臨床療效判定標準之一。1項研究[5]結果顯示，在常規治療基礎上聯合使用白芍總苷膠囊治療OLP，可使白紋顯著減少或消退，優于單純常規治療，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4.6 外周血T淋巴細胞亞群改變情況：1項研究[6]評價了白芍總苷膠囊治療前后外周血T淋巴細胞亞群CD3、CD4、CD8及CD4/CD8水平，結果顯示，聯合應用白芍總苷膠囊治療后上述指標得到顯著改善，與單純使用常規治療比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4.7 復發率：2項研究[4,6]結果顯示，在常規治療的基礎上聯合使用白芍總苷膠囊治療OLP，其復發率顯著低于單純常規治療，差異有統計學意義(P<0.000 1)。

2.4.8 聯合使用白芍總苷膠囊治療OLP的安全性：3項研究[4-6]結果顯示，在常規治療的基礎上聯合使用白芍總苷膠囊治療OLP，安全性較好，不良反應主要表現為腹瀉、惡心、納差和食欲減退等胃腸道反應，且癥狀較輕，采用餐后服藥、服用維生素B和復方甘草片等方法對癥處置后上述不良反應大多可消除，未出現肝腎功能損傷及血常規異常等嚴重不良反應。白芍總苷膠囊的藥品說明書中提到的不良反應為偶有軟便，不需處理，可以自行消失。查閱相關文獻也發現白芍總苷的不良反應較少，主要表現為大便的性狀改變、偏稀軟，大便次數增多和輕微腹痛等，偶見皮膚出血性皮疹和苔蘚樣藥疹[23-24]。

3 討論

OLP作為一種多因素共同影響作用的口腔潛在惡性疾患，臨床采用的治療方法較多，包括心理治療、局部治療、全身治療、中醫中藥治療和物理治療，局部和全身治療藥物包括糖皮質激素、免疫抑制藥和維甲酸類藥物等，對于有多種全身系統疾病的患者，均不能長期使用，因此效果往往并不理想。

白芍總苷的藥理作用廣，主要有調節免疫、抗炎、抗抑郁、護肝、護腎和影響細胞增殖等作用。動物研究結果發現，白芍總苷可對抗四氯化碳和D-半乳糖胺所致小鼠肝損傷，還具有鎮痛、抗病毒、清除自由基和調節睡眠等多種作用。白芍總苷廣泛的藥理作用使其近年來在風濕免疫疾病、皮膚黏膜疾病等治療中的應用越來越廣泛，并取得了良好的效果，該藥是一種具有多途徑抗炎、調節免疫、調節代謝和抗氧化等作用的藥物，且臨床上發現其不良反應小。白芍總苷在臨床被用于免疫科、皮膚科、口腔科和兒科等多種免疫相關疾病的治療，適用人群廣，與其他藥物無明顯相互作用，且能長期服用[25]。

為了對白芍總苷膠囊治療OLP的臨床有效性、經濟性和安全性進行評估，本研究采用了快速HTA方法，檢索白芍總苷膠囊治療OLP的文獻并進行歸納、匯總和分析。其中，安全性和有效性證據均來自3項Meta分析/系統評價，未檢索到相關HTA報告和藥物經濟學研究資料。匯總分析結果顯示，在常規治療的基礎上聯合應用白芍總苷膠囊治療OLP的臨床療效普遍優于單純常規治療；同時，白芍總苷膠囊具有適用人群廣、不良反應少的優勢。雖然納入分析的研究結論一致性較好，但也存在循證依據不足、證據質量參差不齊等問題，尤其是缺乏大樣本、多中心的臨床隨機對照研究和經濟學研究。因此，未來有待于進一步開展相關研究，包括補充相應的藥物經濟學評價資料，以期更好地為白芍總苷膠囊在OLP臨床治療中的應用提供科學的循證依據，并為相關衛生政策制定者提供更為全面的決策依據。