從“有故無殞”探析有毒中藥在抗腫瘤治療中的應用Δ

譚思雨，楊國旺

(1.北京中醫藥大學臨床醫學院，北京 100029； 2.首都醫科大學附屬北京中醫醫院腫瘤科，北京 100010)

目前，我國惡性腫瘤的發病率和病死率均高于全球平均水平，惡性腫瘤已成為嚴重威脅我國居民健康的主要疾病之一[1-2]。中醫藥歷史源遠流長，歷代醫家守正創新，傳承發展中醫抗腫瘤治療體系，有毒中藥抗腫瘤治療取得了一定的成效。《素問·六元正經大論》中提出“有故無殞”的理論，指導著有毒中藥抗腫瘤治療的科學應用。本文將基于“有故無殞”的中醫理論，通過詮釋其本義，初步對有毒中藥抗腫瘤治療的臨床應用進行探討。

1 “有故無殞”的涵義

《素問·六元正紀大論》記載，“黃帝問曰：婦人重身，毒之何如？岐伯曰：有故無殞，亦無殞也……大積大聚，其可犯也，衰其大半而止，過者死”。古代對“有故無殞”的解釋，明代醫家張景岳在《類經》中述：“大積大聚之故，有是故而用是藥，所謂有病則病受之。”唐代醫家王冰注：“故，謂有大堅癥瘕，痛甚不堪，則治以破積愈癥之藥。是謂不救必乃盡死，救之蓋存其大也，雖服毒不死也。”1996年出版的《中醫名詞術語精華辭典》[3]中將“有故無殞”解釋為“治療學術語，系一種用藥法則。故，緣故。殞，死亡。指臨床用藥時，雖藥性峻猛，只要有相應病證，藥證相符，就不會出現危險”?！坝泄薀o殞”提出妊娠期婦女有疾，在辨證施治的基礎上可使用藥物，即便是應用有毒藥物也無性命之虞。經過古代醫家對其理論的剖析及實踐檢驗，“有故無殞”已經逐漸演變為臨證用藥原則，豐富了腫瘤患者的中醫臨床診療。在使用有毒中藥的時候，需斟酌權衡，有毒之藥若是施治精準即可事半功倍，如果用藥不當難免貽害無窮。

2 “有故無殞”切合腫瘤的病因病機

明末清初醫家李中梓在《內經知要》中解釋“有故無殞”：“有孕曰重身。毒之。用毒藥也。故者，如下文大積大聚之故。有是故而用是藥，所謂有病則病當之，故孕婦不殞，胎亦不殞也?！睆娬{了診療上要明確病因病機，對癥下藥，有故則故受之，于機體無殆。腫瘤病因病機復雜，診療也具有其特殊性。國醫大師周仲瑛教授闡明癌毒是在臟腑功能失調、氣血郁滯的基礎上，受內外多種因素誘導而成，是導致惡性腫瘤發生、發展的一類特異性致病因子[4]。徐荷芬教授認為癌毒是重要病理因素，癌毒內盛致使正虛更甚，最終導致正氣潰散，癌毒流散、轉移，在治療上需要“解毒”[5]。近10年的文獻挖掘，發現中醫“癌毒”本質包括易傷正氣、其性沉伏、發病猛烈、其性善行、易與痰瘀凝結[6]。綜各家所言，腫瘤的發生發展是基于臟腑功能失調，夾以氣滯血瘀痰凝，導致正虛邪盛。“有故無殞”正合腫瘤的病因病機，進一步闡釋了抗腫瘤治療雖藥性峻烈，然機體陰陽失衡，病之所趨，亦有病當之，并無損正之虞。

3 “有故無殞”指導有毒中藥的臨床應用

《周禮》記載：“醫師掌醫之政令，聚毒藥以供醫事。”唐代醫家王冰言：“能攻其病則謂之毒藥”。古代很長一段時間藥毒一體，直至《神農本草經》將中藥劃分為有毒、無毒。目前，有毒中藥分級的依據多來源于歷代本草經驗以及中藥古籍，《中華本草》將毒性中藥分為“大毒”“有毒”和“小毒”3類；2000年版至2020年版《中華人民共和國藥典》的分級標準一致，分為“有大毒”“有毒”和“有小毒”3類[7]。中藥毒性分為廣義和狹義，廣義的毒指藥物的偏性，而狹義的毒指中藥對機體的不良反應，“有故無殞”所提及的毒即指狹義的毒性，強調藥證對應，即使妊娠期應用有毒中藥也不會流產[8]。腫瘤病勢篤重，病因多端?！夺t學正傳》言：“外有大毒之疾，必用大毒之藥以攻之。”針對頑瘴痼疾，因勢利導，辨證用藥可直達病所。取藥毒、攻邪毒正是中醫辨證治療的精髓，藥理研究和臨床探索也證實有毒中藥抗腫瘤確有療效[9]。

3.1 以毒攻毒，以偏糾偏

《類經》中闡述：“藥以治病，因毒為能，所謂毒者，因氣味之偏也?！闭f明具有治療作用的藥物往往也具有偏性，治療的過程就是以藥物的偏性糾正人體的偏性，達到以毒攻毒、以偏糾偏的目的?？紤]癌毒猛烈頑固，患者正氣強盛，則非攻不克，臨床上常借以毒藥性峻力猛的特點以攻頑除堅[10]。陳樹泉運用大劑量半夏(30 g)為主藥治療惡性腫瘤[11]。有研究對91例放化療后的鼻咽癌患者使用含蜈蚣的復方煎劑維持治療，周期性使用大劑量生南星，未觀察到明顯不良反應[12]。研究結果顯示，雷公藤甲素誘導細胞凋亡以抗腫瘤，且雷公藤甲素在病理狀態下小鼠中的肝毒性反應比正常生理狀態下的肝毒性反應要輕[13]。惡性腫瘤毒邪痼結，其發生發展非一日而成，“有故無殞”理論具有安全性意義，指導有毒中藥抗腫瘤治療。現代藥理學研究驗證，有毒中藥的相關成分可能通過誘導正常細胞凋亡產生毒性，但同時有毒中藥也誘導腫瘤細胞凋亡從而抑制腫瘤增殖，進一步產生抗腫瘤活性[14]。

3.2 毒效相彰，效專力宏

《本草乘雅半偈》有言：“毒藥攻病, 不得不下毒手, 亦不得輕下毒手?！彼幬镉行С煞值亩拘钥赡芘c其藥性相關，故應用有毒中藥當辨證看待其毒性和藥性。藥物毒性的大小、性味的偏盛，在很大程度上影響甚至決定著疾病的治療效果[15]?！安〈笏幋螅《舅幎尽?，火神派運用大劑量附子治療實寒證或陽虛重證，439首火神派名家處方統計結果顯示，附子平均劑量為45.78 g[16]。數據分析結果顯示，細辛的藥性決定了其毒性與效能兼存，明確其用藥指征對于臨床合理用藥有著重要的意義[17]。實驗結果證實，砒霜中的毒性成分三氧化二砷可以誘導早幼粒細胞白血病細胞凋亡[18]；蜈蚣提取物對多種腫瘤細胞系具有細胞毒性[19]；蟾蜍提取物華蟾素具有廣譜細胞毒性，可抑制多種惡性腫瘤細胞增殖[20]。臨證時需考慮毒性藥物的炮制方法、配伍組方等，知藥善任。動物實驗結果表明，生甘遂、醋甘遂及其提取物對癌性腹水模型大鼠的損傷均可起到緩解的作用，且甘遂醋炙后毒性較生甘遂低[21]。有毒半夏的多糖提取物可以抑制腫瘤細胞增殖[22]；半夏配伍生姜不僅可以減毒，而且可協同促進腫瘤細胞凋亡[23]。在不同的病理(病證)狀態下，部分中藥的毒性成分與藥效成分可以發生轉換，影響有毒中藥“毒與效”的因素很多，包括藥物因素、機體的狀態和臨床應用的方法[24]。“有故無殞”體現有毒中藥“毒與效”之間的關系，不能孤立地一分為二地看待藥物有無毒性，臨證據病定治，效專力宏。

3.3 以平為期，中病即止

《素問·五常政大論》云：“大毒治病，十去其六，常毒治病，十去其七?！薄峨s病廣要·積聚》言：“以大毒之劑攻之，積不能除，反傷正氣，終難治也，醫者不可不慎?！倍拘运幬锟芍尾∫嗄苤虏?，臨證應用有毒中藥不得不慎重，現階段對腫瘤治療的認識已經從“根除腫瘤”逐漸轉變為“帶瘤生存”，即控制腫瘤發展、提高生活質量和延長總生存期為抗惡性腫瘤治療的終極目標[25]。充分理解“有故無殞”理論，應看到其后的“衰其大半而止”，斷不可一味猛攻，使用解毒類抗腫瘤藥應顧護正氣，兼顧祛邪與扶正[26]。國醫大師劉嘉湘認為治療惡性腫瘤往往采用攻毒祛邪類藥物，其中多為峻烈有毒之品，提出以祛邪不傷正為度[27]?！妒備洝费裕骸叭欢舅幑バ? 不必過劑, 過則反傷正氣。”不同用量中藥作用于不同反應性人體時的藥效存在一定的差異，不同反應性的人體呈現不同類型的病證，中藥對不同性質病證的量效曲線是不同的[28]。惡性腫瘤作為慢性疾病，其治療是有一定過程的，如何選擇有毒中藥應用的終點是一個關鍵。“衰其大半而止”是評價“有故無殞”理論治療效果的重要法度。

3.4 藥證相應，貫穿始終

宋代醫家唐慎微在《重修政和經史證類備用本草》中有言：“凡服藥多少……緣人氣有虛實，年有老少，病有新久，藥有多毒少毒，更在逐事斟量”。清代醫家周學海在《讀醫隨筆》中曰：“治病者當求各病專本，而對治之，方稱精切。”腫瘤癥狀紛繁復雜，病情變化多端，已有研究發現腫瘤進展中辨證施治的分子基礎[29]。藥證相應，對“故”下藥，應根據患者的特點調整用藥方案，保障有毒中藥使用的安全性。實驗結果驗證，何首烏的肝毒性與中醫不同證候存在一定的關聯性，對證使用時較為安全，而藥不對證時，導致肝損傷的風險增加[30]。細辛對證用于大鼠時主要體現的是治療作用,不體現腎毒性[31]。莪術對正常和血瘀證小鼠子代神經發育的毒性存在差異，對正常小鼠的毒性作用較血瘀證小鼠明顯[32]。腫瘤治療要整體看待藥物與機體之間的關系，“有是證，用是藥”，既要考慮病例的特點、病理狀態下機體的耐受程度，又要兼顧藥效與毒效的平衡?！坝泄薀o殞”理念不是打破用藥限制，而是以辨證論治為前提，將所故對所治，所治選所藥，充分發揮藥物的治療效果，減輕對機體的不良反應，科學應用有毒中藥合理抗腫瘤治療。

4 小結

中醫藥在防治惡性腫瘤方面具有一定的優勢，有毒中藥抗腫瘤治療的臨床應用十分廣泛。很多有毒中藥都有較強的抗惡性腫瘤活性，有動物藥、金石礦物藥和植物藥，包括蟾酥、全蝎、砒石、雄黃、雷公藤和香加皮等[33]。近10年來，有毒中藥在藥物新劑型的開發、復合物的制備以及單體的結構化修飾方面取得了令人矚目的成果[34]。但毒性藥物在諸多不良反應/不良事件的沖擊下，其發展遇到了瓶頸，提高中藥的有效性,保證臨床用藥的安全性是關鍵[35]。提示臨床用藥中掌握藥品的應用規范，辨證施治，合理調配的重要性。“有故無殞”旨在以人為本，探索治療過程中的有效性，本文基于“有故無殞”理論探討了有毒中藥在適宜的范圍內進行抗腫瘤治療，進一步豐富了中醫辨證治療惡性腫瘤的理論及治法。