中醫藥聯合西醫治療類風濕關節炎伴間質性肺疾病臨床療效和安全性的系統評價Δ

羅 成，吳 聰，張 寧，王玉光

(1.首都醫科大學附屬北京中醫醫院呼吸科，北京 100010； 2.北京中醫藥大學研究生院，北京 100010)

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是以對稱性多關節炎為主的系統性、自身免疫性疾病[1]。18%～41%的RA患者會出現關節外表現，在RA眾多關節外表現中，間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)極為常見，其能顯著增加RA患者的死亡風險，降低RA患者的生存率及生活質量[2]。目前對RA-ILD的治療尚無特定的藥物，可通過激素或聯合免疫抑制劑進行治療，但不良反應較多[3]。根據RA-ILD的臨床特征，其屬于中醫學“尪痹合肺痹”范疇，臨床表現為咳嗽少痰、喘息等，病機為感受風寒濕之邪，內舍于肺，致宣降失常所致。《素問·痹論》曰：“皮痹不已，復感于邪，內舍于肺……肺痹者，煩滿喘而嘔……淫氣喘息，痹聚在肺。”對中醫藥的深入研究發現，中藥可較好地改善RA患者的癥狀，降低西藥的不良反應，改善預后等。本研究通過Meta分析，對已發表的中醫藥治療RA-ILD的隨機對照試驗(RCT)研究進行評價，為臨床治療RA-ILD提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準：(1)研究人群，確診為RA-ILD的患者。(2)干預措施，研究組為中醫藥聯合西醫干預；對照組為西醫治療。(3)結局指標，主要結局指標為臨床總有效率(總有效病例數/接受治療病例數×100%)、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)和類風濕因子(RF)；次要結局指標為肺功能指標[用力肺活量占預計值百分比(FVC%)、第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)、肺總量占預計值百分比(TLC%)、一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLCO%)和第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)]。(4)研究類型：RCT。(5)其他標準：納入研究中需有≥1項結局指標。

1.1.2 排除標準：(1)反復發表取數據充分者；(2)研究結果前后沖突；(3)數據不全或分析不合理或僅有摘要無全文的文獻；(4)經驗、基礎實驗等非RCT研究。

1.2 文獻檢索

檢索時間截至2021年10月15日，檢索萬方數據庫、維普數據庫、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Web of Science、Embase和the Cochrane Library中關于中醫藥治療RA-ILD的RCT。中文檢索詞包括“隨機對照”“間質性肺疾病”“中醫藥”和“類風濕關節炎”等；英文檢索詞包括“Interstitial lung disease”“RA”“Traditional Chinese medicine”和“Randomized controlled trial”等。各數據庫單獨檢索剔重，手工檢索重要文獻的參考文獻，利用其他相關網站補充遺漏文獻。

1.3 篩選文獻與提取數據

文獻篩選全程及提取數據由2名研究者獨立開展，異議處經探討或尋求另一名研究者幫助。提取的數據需包括研究者姓名、干預措施、結局指標和樣本量等。

1.4 質量評價

采用Cochrane的“Risk of bias 2”(ROB2)工具進行文獻質量評價，涵蓋隨機的方法、如何分配隱藏、如何實施盲法、數據的完整性及其他偏倚。

1.5 統計學方法

通過RevMan 5.4統計學軟件進行數據分析。計量資料采用均數差(MD)為效應量，計數資料采用相對危險度(RR)為效應量，分別計算95%CI。異質性：P≤0.1，有統計學意義；P>0.1，無統計學意義；I2>75%，存在高異質性，需進行描述性分析；25%

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索出452篇中文文獻，經過剔重，閱讀題名、摘要和全文后，共17篇文獻符合納入標準，見圖1。

2.2 納入文獻的基本信息

共納入17篇文獻[4-20]，涉及1 254例患者(研究組患者646例，對照組患者608例)。納入文獻的基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本信息

2.3 質量評價結果

所納入的17項RCT中，4項研究[6,12-13,17]應用隨機數字表法，1項研究[10]應用隨機量表法，10項研究[5,7,9,11,14-16,18-20]僅提及“隨機”二字，2項研究[4,8]分別通過就診順序及患者自愿情況進行分組；17項研究均未報告分配隱藏，也未明確指出何種盲法；均不計算脫落數據。因隨機序列生成情況、分配隱藏的實施以及盲法等評價條目報告不全，納入文獻整體質量偏低，見圖2—3。

圖2 納入研究的偏倚風險

圖3 納入研究的偏倚風險總結

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率：12項研究[5-9,11,13-15,17-19]比較了總有效率，經Q檢驗，P=0.20，I2=25%，使用固定效應模型，兩組患者總有效率的差異有統計學意義(RR=1.35，95%CI=1.24～1.47，P<0.000 01)，提示中醫藥聯合西醫治療優于單純西藥治療，見圖4。

2.4.2 肺功能：(1)FVC%。6項研究[7,9-10,14,18-19]比較了FVC%水平，經Q檢驗，P<0.000 01，I2>75%，異質性較大，逐篇剔除文獻，發現文獻[9]影響了結果，可能原因為患者病情輕重程度差異較大，故剔除后對剩余研究進行分析，P=0.005，I2=73%，應用隨機模型。兩組患者FVC%水平的差異無統計學意義(MD=2.93，95%CI=-0.93～6.79，P=0.14)，提示相較于單純西藥治療，中醫藥聯合西醫治療在改善FVC%方面并無優勢，見圖5。(2)DLCO%。8項研究[7-10,14,17-19]比較了DLCO%水平，經Q檢驗，P<0.000 01，I2=94%，異質性較大，經敏感性分析后異質性仍較大，故僅進行描述性分析。3項研究[7-8,10]結果表明，相較于單純西藥治療，中藥復方聯合西藥在改善DLCO%方面有明顯優勢，差異有統計學意義(P<0.05)；5項研究[9,14,17-19]結果表明，與單純西藥治療相比，中藥復方聯合西藥在降低DLCO%方面無明顯優勢，差異無統計學意義(P>0.05)，見圖6。(3)FEV1%。4項研究[6,11-12,16]比較了FEV1%水平，經Q檢驗，P=0.09，I2<75%，采用隨機模型。中醫藥聯合西醫治療可明顯改善FEV1%，與單純西藥治療比較，差異有統計學意義(MD=8.75，95%CI=3.98～13.51，P=0.000 3)，見圖7。(4)TLC%。6項研究[6,9-10,14,17,19]比較了TLC%水平，經Q檢驗，P<0.000 01，I2較高，文獻[19]較大程度影響了結果，主要原因為患者病情輕重程度不一致，故剔除該研究，對其余5項研究進行合并分析，P=0.20，I2=34%，兩組患者TLC%水平的差異有統計學意義(MD=8.40，95%CI=5.76～11.04，P<0.000 01)，提示相較于單純西藥治療，中藥復方聯合西藥在改善TLC%方面有明顯優勢，見圖8。(5)FEV1/FVC。5項研究[4,10,13,15,19]比較了FEV1/FVC水平，經Q檢驗，異質性較大，經敏感性分析發現文獻[19]因患者病情輕重程度不一而對結果造成了較大影響，故剔除該研究，對其余4項研究進行合并分析，P=0.03，I2=67%，兩組患者FEV1/FVC水平的差異有統計學意義(MD=8.84，95%CI=3.88～13.80，P=0.000 5)，提示相較于單純西藥治療，中藥復方聯合西藥在改善FEV1/FVC方面有明顯優勢，見圖9。

圖4 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖

圖5 兩組患者FVC%水平比較的Meta分析森林圖

圖6 兩組患者DLCO%水平比較的Meta分析森林圖

圖7 兩組患者FEV1%水平比較的Meta分析森林圖

2.4.3 炎癥指標：(1)CRP。9項研究[6-7,9-11,13,17-19]比較了CRP水平，經Q檢驗，P<0.000 01，I2>75%，經敏感性分析后異質性仍較大，故未合并分析，僅進行描述性分析。6項研究[7,10-11,13,17-18]結果顯示，與單純西藥治療比較，中藥復方聯合西藥在改善CRP方面有明顯優勢，差異有統計學意義(P<0.05)；3項研究[6,9,19]結果表明，與單純西藥治療比較，中藥復方聯合西藥在降低CRP方面無明顯優勢，差異無統計學意義(P>0.05)，見圖10。(2)ESR。10項研究[6-11,13,17-19]比較了ESR水平，經Q檢驗，異質性較大，逐篇剔除文獻，發現文獻[9]、文獻[11]和文獻[13]對結果影響較大，對剩余7項研究進行合并分析，P=0.001，I2=73%，應用隨機模型。兩組患者ESR水平的差異有統計學意義(MD=-5.85，95%CI=-9.22～-2.49，P=0.000 7)，提示與單純西藥治療比較，中藥復方聯合西藥在改善ESR方面有明顯優勢，見圖11。(3)RF。5項研究[6,10,13,17,19]比較了RF水平，經Q檢驗，P<0.000 01，I2=95%，經敏感性分析，逐篇剔除文獻，發現文獻[13]、文獻[19]較大程度影響了結果，仔細重讀文獻，考慮可能為納入研究的患者病情較重，故剔除上述2項研究，對其余3項研究進行合并分析，P=0.19，I2=39%。兩組患者RF水平的差異有統計學意義(MD=-8.14，95%CI=-14.90～-1.38，P=0.02)，提示相較于單純西藥治療，中西醫聯合用藥可以顯著改善RF水平，見圖12。

圖8 兩組患者TLC%水平比較的Meta分析森林圖

圖9 兩組FEV1/FVC水平比較的Meta分析森林圖

圖10 兩組患者CRP水平比較的Meta分析森林圖

圖11 兩組患者ESR水平比較的Meta分析森林圖

圖13 兩組患者不良反應發生情況比較的Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應：7項研究[4,6,10-11,17-19]比較了不良反應，經Q檢驗，P=0.01，I2=66%，兩組患者不良反應發生情況的差異無統計學意義(RR=0.68，95%CI=0.23～1.99，P=0.48)，提示中藥復方聯合西藥在不良反應方面較單純西藥治療無明顯優勢，見圖13。

2.5 發表偏倚

基于總有效率進行發表偏倚分析，倒漏斗圖顯示，分布左右不對稱，可能存在發表偏倚，原因可能與納入研究的方法學質量偏低、樣本量較小等有關，見圖14。

圖14 總有效率的倒漏斗圖

3 討論

中醫藥治療RA-ILD已顯示出了良好前景，中醫藥臨床療效良好、不良反應小、價格低廉，因此，常規中西醫結合治療或為治療RA-ILD更佳的選擇[19]。RA-ILD基本病機為正氣不足，肺絡痹阻[21]。研究結果顯示，中藥能有效改善肺纖維化大鼠的肺功能，減輕炎癥細胞滲出，減慢纖維化進程，但臨床療效尚需驗證[22-23]。

本次Meta分析共納入17項研究，通過數據分析得出結論：相比于單純西醫治療，中醫藥聯合西醫治療能很好地提高RA-ILD患者的總有效率，改善部分肺功能，降低部分炎癥指標水平，為中西醫結合治療RA-ILD提供了可靠依據。

本研究的局限與不足：(1)納入文獻的樣本量小，納入的文獻數量較少。(2)文獻整體方法學質量不高，僅6項研究指出隨機序列如何產生，其余研究皆未明確描述；17項研究均未敘述如何進行分配隱藏以及受試者、研究者如何進行盲法。(3)僅重點查找了中英文文獻，忽視了其他語言的文獻。(4)研究時間可能會影響結局指標，本研究未將干預時間統一，可能存在偏倚。(5)中醫學講究辨證論治，本研究未進行中醫證型分析，結果可能受到影響。

中醫藥治療RA-ILD歷史悠久，應用中醫藥治療的經驗及個案報道逐年增多，但中藥治療RA-ILD的RCT研究較少。本研究結果表明，中醫藥聯合西醫常規治療RA-ILD的臨床療效較好，中醫藥治療RA-ILD可能成為未來研究的熱點。本研究具有一定意義，但仍需大規模、高質量的臨床研究進行驗證，為RA-ILD患者的中西醫結合治療提供循證依據。