含小劑量硼替佐米的三藥聯(lián)合方案治療老年多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究Δ

陳園園，李英華，王東梅，孟 真，劉 珊，郭素青

(哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院血液科，河北 衡水 053000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)為多發(fā)生于老年人的惡性血液腫瘤，因?yàn)閻盒栽錾墓撬枇黾?xì)胞在骨髓中生成許多異常的單克隆免疫球蛋白，引起貧血、多發(fā)骨疼痛和腎功能異常等[1]。隨著免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑的問世，MM的療效取得了跨越式的發(fā)展和提高[2]。第1代蛋白酶體抑制劑硼替佐米具有顯著的抗骨髓瘤活性，能促使骨髓瘤細(xì)胞凋亡，大大改善了MM患者的治療效果和生存期[3]。沙利度胺為臨床常用的第1代免疫調(diào)節(jié)劑，在免疫功能調(diào)控、造血因子形成等方面都能發(fā)揮重要的生理功能[4]。硼替佐米、沙利度胺聯(lián)合地塞米松作為MM的一線治療方法，解決了許多骨髓瘤患者骨痛、貧血等癥狀，但是部分老年患者在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量硼替佐米的過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的不良反應(yīng)[5]。本研究旨在探討含較小劑量硼替佐米的三藥聯(lián)合方案治療老年骨髓瘤的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會已通過本研究方案(倫理號為2016-1-022<市>)。選取2016年9月至2019年12月于我院就診的老年(年齡≥60歲)MM患者100例，均已完善骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫分型、骨髓活檢、染色體及熒光原位雜交等檢查，均符合2016年世界衛(wèi)生組織關(guān)于MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；既往無嚴(yán)重的心、肺、肝、腎等臟器基礎(chǔ)病；均簽知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤者；合并自身免疫性疾病者；合并精神心理疾病者；不服從安排者。采用隨機(jī)信封法將患者分為對照組(51例)和觀察組(49例)，兩組患者的一般資料相似，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均給予硼替佐米(規(guī)格：1 mg)、沙利度胺(規(guī)格：25 mg；劑量100 mg/d，第l—28日，口服)和地塞米松(規(guī)格：25 mg；劑量20 mg/d，第1—2、4—5、8—9和11—12日，靜脈輸注給藥)進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療。對照組患者給予硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8和11日，皮下注射給藥；觀察組患者給予硼替佐米0.7 mg/m2，第1、4、8和11日，皮下注射給藥。1個(gè)療程為28 d，治療3個(gè)療程后評價(jià)療效，后進(jìn)行鞏固和維持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前、治療3個(gè)療程后血常規(guī)、免疫功能、臨床療效、胸苷激酶1(TK1)及乳酸脫氫酶(LDH)水平、不良反應(yīng)發(fā)生情況和遠(yuǎn)期生存指標(biāo)的差異。(1)免疫功能：應(yīng)用流式細(xì)胞儀行特異性抗體標(biāo)記測定患者治療前后的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)水平。(2)血象：于治療前后比較兩組患者血紅蛋白、骨髓瘤細(xì)胞水平變化。(3)TK1、LDH：應(yīng)用800TS型全自動(dòng)酶標(biāo)儀，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定患者治療前后TK1、LDH水平變化。(4)不良反應(yīng)：治療期間記錄兩組患者感染、胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病、帶狀皰疹和骨髓抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。不良反應(yīng)分類分級參考查爾森合并癥指數(shù)評分系統(tǒng)[7]。(5)生存情況：隨訪時(shí)間6～45個(gè)月，記錄兩組患者的總生存期(OS)。OS指從診斷日起至任何原因的死亡或者最后隨訪日的時(shí)間。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

采用2016年國際骨髓瘤工作組標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效[8]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。CR：血清和尿的免疫固定電泳(IFE)均為陰性；PR：血清M蛋白減少≥50%，24 h尿M蛋白減少≥90%或降至<200 mg/24 h；SD：不符合CR、PR及PD等標(biāo)準(zhǔn)；PD：至少應(yīng)符合以下1項(xiàng)，(1)血清M蛋白升高≥25%(升高絕對值須≥5 g/L)，若基線血清M蛋白≥50 g/L，M蛋白增加≥10 g/L即可；(2)尿M蛋白升高≥25%(升高絕對值須≥200 mg/24 h)；(3)若血清和尿M蛋白無法檢出，則要求血清受累與非受累血清游離輕鏈之間的差值增加≥25%(增加絕對值須>100 mg/L)；(4)骨髓漿細(xì)胞比例升高≥25%(增加絕對值≥10%)；(5)原有骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤增大≥25%，或出現(xiàn)新溶骨性病變或軟組織漿細(xì)胞瘤；(6)出現(xiàn)與漿細(xì)胞異常增殖相關(guān)的高鈣血癥(校正后血鈣>2.8 mmol/L或11.5 mg/dL)。總有效率=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者免疫功能比較

治療前，兩組患者細(xì)胞免疫指標(biāo)水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清CD4+T細(xì)胞、NK細(xì)胞水平較治療前明顯升高，CD8+T細(xì)胞、Treg細(xì)胞水平較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者上述細(xì)胞免疫指標(biāo)水平與對照組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)水平比較

2.2 兩組患者血紅蛋白、骨髓瘤細(xì)胞、TK1及LDH水平變化比較

治療前，兩組患者的血紅蛋白、骨髓瘤細(xì)胞、TK1及LDH水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后血紅蛋白均較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對照組與觀察組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的骨髓瘤細(xì)胞水平、TK1和LDH較本組治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但組間比較的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血紅蛋白、骨髓瘤細(xì)胞、TK1及LDH水平變化比較

2.3 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者的總有效率為46.94%(23/49)，對照組為60.78%(31/51)，兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者的CR率為24.49%(12/49)，對照組為35.29%(18/51)，兩組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中，兩組患者每療程化療后均發(fā)生了不同程度的感染、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及帶狀皰疹等不良反應(yīng)。兩組患者骨髓抑制率、感染率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而觀察組患者胃腸道反應(yīng)、皰疹和周圍神經(jīng)病的發(fā)生率較對照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.5 兩組患者的生存分析

觀察組患者中位OS為18個(gè)月；對照組患者中位OS為19個(gè)月，兩組患者OS的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。

圖1 兩組患者OS生存曲線比較

3 討論

MM的特點(diǎn)是骨髓異常增殖的漿細(xì)胞產(chǎn)生大量單克隆免疫球蛋白或輕鏈，蛋白酶體抑制劑+免疫調(diào)節(jié)劑+地塞米松為其最主要的治療方案，能明顯改善患者的貧血、骨痛等一系列癥狀，改善免疫狀態(tài)，延長生存期[9-10]。但對于老年患者，因機(jī)體機(jī)能衰退且免疫功能低下，化療藥的毒性對其影響更明顯[11]。國內(nèi)外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，減量硼替佐米(1.0 mg/m2或0.8～1.1 mg/m2)用于MM均取得了不錯(cuò)的總反應(yīng)率[12-13]。但對于老年人應(yīng)用更低劑量硼替佐米的三藥聯(lián)合方案的療效尚不清楚。本研究探討小劑量硼替佐米+沙利度胺+地塞米松的三藥聯(lián)合方案治療老年MM患者的療效，旨在為患者提供一種經(jīng)濟(jì)、有效且可行的治療方案，延遲病情進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，進(jìn)而延長生存期。

本研究結(jié)果表明，在3個(gè)療程的硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松治療后，兩組患者的骨髓瘤細(xì)胞水平較治療前明顯降低，患者的血紅蛋白均較基礎(chǔ)值明顯升高，但觀察組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析認(rèn)為，硼替佐米可有效降低核因子κB 活性，抑制腫瘤細(xì)胞生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[14]。而減低劑量的硼替佐米方案對老年患者同樣受益。對照組(標(biāo)準(zhǔn)劑量硼替佐米)的三藥聯(lián)合方案的CR率、總有效率高于觀察組(減低劑量硼替佐米)，可能與病例數(shù)少或是劑量強(qiáng)度有關(guān)，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[15-16]。表明小劑量硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案與標(biāo)準(zhǔn)劑量硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案對于老年MM患者均具有顯著的臨床療效。更為關(guān)鍵的是，在沒有影響總有效率的基礎(chǔ)上，小劑量硼替佐米方案更能顯著降低MM患者胃腸道反應(yīng)、帶狀皰疹及周圍神經(jīng)病反應(yīng)的發(fā)生率，證實(shí)小劑量硼替佐米方案的安全性更高[17]。含小劑量硼替佐米的三聯(lián)化療方案尤其適合我國的老年MM患者。

TK1與有絲分裂有關(guān)，并參與嘧啶補(bǔ)救途徑，且為關(guān)鍵酶之一，作為提示細(xì)胞增殖的敏感標(biāo)志物，TK1可初步判斷腫瘤增殖速度[18]。MM患者血清TKl水平越高，腫瘤負(fù)荷越高，增殖速度越快，而化療后血清TK1水平明顯降低。本研究中，治療后，觀察組與對照組患者血清TK1水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示小劑量硼替佐米方案同樣能顯著降低腫瘤負(fù)荷，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[19]。有研究結(jié)果表明，老年MM的發(fā)生與Treg細(xì)胞失衡等免疫功能狀態(tài)異常相關(guān)[20]。T淋巴細(xì)胞異常會降低機(jī)體的抗腫瘤效果，因此，評價(jià)T淋巴細(xì)胞的功能可預(yù)測機(jī)體對治療藥物的反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療前MM患者CD4+、NK細(xì)胞水平降低，CD8+、Treg細(xì)胞水平升高；治療后CD4+、NK細(xì)胞水平較前升高，CD8+、Treg細(xì)胞水平較前降低，提示MM患者的免疫功能受到了抑制；且觀察組與對照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，Leone等[21]的研究結(jié)果與本研究相近，提示硼替佐米、沙利度胺和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用有效調(diào)節(jié)了T淋巴細(xì)胞水平，在改善機(jī)體免疫狀態(tài)中均起了很重要作用。另外，Tacchetti等[22]的研究結(jié)果顯示，沙利度胺和地塞米松與硼替佐米聯(lián)合時(shí)明顯改善了MM患者的總生存期。同時(shí)本研究探索了低劑量硼替佐米在老年MM中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)觀察組患者OS與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，進(jìn)一步證實(shí)了小劑量硼替佐米聯(lián)合沙利度胺和地塞米松對老年MM患者具有低毒高效的作用。

綜上所述，小劑量硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松的三藥方案治療老年MM患者，不良反應(yīng)少，并可有效改善患者的免疫狀態(tài)，有效提高老年患者的生活質(zhì)量及臨床療效，進(jìn)而延長生存期。