利奈唑胺聯(lián)合參附注射液對膿毒癥患者血清TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ評分影響的研究Δ

于 佳，王國祥，蘭蘊平

(1.成都中醫(yī)藥大學附屬第五人民醫(yī)院/第二臨床醫(yī)學院老年醫(yī)學科，成都市老年疾病研究所，成都腫瘤防治所，成都 611137； 2.成都中醫(yī)藥大學附屬第五人民醫(yī)院/第二臨床醫(yī)學院ICU，成都 611137； 3.四川省人民醫(yī)院外科ICU，成都 610072)

膿毒癥發(fā)病率高，有傳染性，可由任何部位的感染引起。作為一種常見多發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其主要由細菌等病原微生物侵入機體所致，但根本的發(fā)病機制尚不清楚。據(jù)統(tǒng)計，膿毒癥患者約占ICU收治患者總數(shù)的40.0%，絕大多數(shù)病死原因與嚴重膿毒癥、膿毒性休克相關(guān)，病死率高[1]。近年來，盡管抗感染治療和器官功能支持在一定程度上提高了膿毒癥治療的有效性，但總病死率依舊高達30%～70%。該病治療費用高、醫(yī)療資源消耗大，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。利奈唑胺殺菌作用強，耐藥性低且穿透能力高，在膿毒癥的治療中起到了較好的效果。參附注射液是各種感染性、失血性和失液性疾病的主要治療藥物之一，也用于膿毒癥的臨床治療，有回陽救逆、益氣固脫之效。雖然利奈唑胺與參附注射液單獨用于膿毒癥治療有較好的臨床療效，但二者聯(lián)合治療膿毒癥的研究較少，根據(jù)既往治療結(jié)果，利奈唑胺與參附注射液聯(lián)合治療膿毒癥有探索價值[2-3]。本研究探討了上述2種藥物聯(lián)合治療與膿毒癥患者血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、降鈣素原(PCT)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平及急性生理學和慢性健康狀況評價 Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究，樣本來源于成都中醫(yī)藥大學附屬第五人民醫(yī)院ICU，樣本總量為197例膿毒癥患者，樣本量選取符合Kendall粗糙確定樣本量原則，樣本篩選均按《中國膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專家共識》(2020年版)執(zhí)行[4]，納入時間為2019年1月至2021年1月。納入標準：符合膿毒癥臨床診斷標準；來源于ICU，男女均可，年齡20～75歲；臨床資料完整。排除標準：合并免疫抑制、重度心力衰竭、糖尿病和高血壓，心、肝、腎及胃等臟腑疾病者；既往對利奈唑胺注射液、參附注射液過敏或存在禁忌證者；妊娠期、哺乳期女性。按納入時間分為兩組，2019年1月至2020年1月收治的98例膿毒癥患者為對照組，2020年2月至2021年1月收治的99例膿毒癥患者為觀察組，符合Kendall粗糙確定樣本量原則。對照組患者中，男性62例，女性36例；年齡20～75歲，平均(65.23±5.67)歲；平均APACHEⅡ評分(16.72±2.54)分。觀察組患者中，男性64例，女性35例；年齡20～75歲，平均(64.25±5.62)歲；平均APACHEⅡ評分(16.58±2.36)分。兩組患者年齡、性別和APACHEⅡ評分等資料相似，有可比性。研究符合《赫爾辛基宣言》[5]醫(yī)學研究準則。

1.2 方法

(1)常規(guī)治療：觀察組和對照組患者均行吸氧，營養(yǎng)支持，控制血壓及血糖，糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和機械通氣等常規(guī)治療。(2)對照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用利奈唑胺葡萄糖注射液[規(guī)格：300 mL∶利奈唑胺600 mg與葡萄糖13.7 g(按C6H12O6計)]，1次600 mg，靜脈滴注，1日2次(12 h/次)，療程10～14 d。(3)觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用參附注射液(規(guī)格：100 mL)1次20～100 mL，靜脈滴注，1日1次，療程10～14 d。

1.3 觀察指標

(1)炎癥反應(yīng)指標：用hs-CRP檢測試劑盒測定hs-CRP表達水平，用TNF-α檢測試劑盒測定TNF-α表達水平，用放射免疫學分析法測定PCT表達水平。(2)APACHEⅡ評分：內(nèi)容涉及急性生理評分、年齡和慢性健康評分等3個維度，理論最高值為71分，得分越高表示病情越嚴重。(3)相關(guān)性：用Logistic逐步回歸分析評估TNF-α、PCT、hs-CRP及APACHEⅡ評分等指標與膿毒癥的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ評分比較

膿毒癥患者的血清TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHE Ⅱ評分均呈異常表達，兩組患者治療后上述指標均顯著降低，且觀察組患者治療后血清TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHE Ⅱ評分顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ評分比較

2.2 膿毒癥患者TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ評分的預(yù)后ROC分析

經(jīng)Logistic逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ評分均是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 膿毒癥患者血清TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ評分的預(yù)后ROC分析

2.3 膿毒癥患者血清TNF-α、PCT、hs-CRP水平與APACHE Ⅱ評分的相關(guān)性

APACHEⅡ評分與TNF-α、PCT和hs-CRP的表達水平呈正相關(guān)(P<0.05)，見表3。

表3 膿毒癥患者血清TNF-α、PCT、hs-CRP水平與APACHEⅡ評分的相關(guān)性

3 討論

利奈唑胺和參附注射液用于膿毒癥的臨床療效均較好。動物與人的藥代動力學研究結(jié)果均證明利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的組織，對革蘭陽性菌、葡萄球菌屬和腸球菌屬等均有較高的抗菌活性[6-7]。參附注射液為常見的中藥注射劑，主要由紅參、附片提取制成，其循證醫(yī)學證據(jù)與推薦等級(參照GRADE系統(tǒng))均較高，對改善體循環(huán)、微循環(huán)，增強細胞免疫等作用明顯。結(jié)合既往研究結(jié)果，雖然利奈唑胺和參附注射液在膿毒癥的治療中療效顯著[8-9]，但因聯(lián)合治療的相關(guān)案例較少，二者聯(lián)合是否有事半功倍之效仍值得探討，尤其是在TNF-α、PCT和hs-CRP表達方面。

單核細胞和巨噬細胞是產(chǎn)生TNF-α的主要場所，作為一種促炎細胞因子，TNF-α在許多病理狀態(tài)下均呈異常表達，且參與了機體的炎癥、免疫反應(yīng)[10]。羅蘭等[11]證實，TNF-α在膿毒癥患者機體中不僅呈高表達，且對白細胞介素(IL)1、IL-6和IL-8及血小板活化因子的釋放均有促進作用。本研究中，治療前患者血清TNF-α均呈高表達。PCT和hs-CRP是感染性疾病診斷的常見標志物，對膿毒癥的臨床診斷、治療及預(yù)后均有益。當機體受細菌、真菌和寄生蟲感染時，PCT在血漿中的表達多升高，反映了全身炎癥反應(yīng)的活躍程度[12]。本研究中，治療前患者血清PCT呈高表達。研究結(jié)果證實，hs-CRP含量的高低與動脈粥樣硬化、急性腦梗死和膿毒癥等疾病關(guān)系密切[13-14]。既往研究中，燒傷早期伴發(fā)膿毒癥患者治療前的hs-CRP多呈高表達[15]。本研究中，在予以利奈唑胺和參附注射液治療后，膿毒癥患者血清TNF-α、PCT和hs-CRP表達均顯著降低，優(yōu)于對照組，提示聯(lián)合治療能有效抑制膿毒癥患者血清TNF-α、PCT和hs-CRP等炎癥因子的異常表達。首先，利奈唑胺通過作用于細菌50 S核糖體亞單位，抑制mRNA與核糖體鏈接，參與TNF-α mRNA、PCT mRNA及hs-CRP的合成抑制[16]。其次，參附注射液在抑制膿毒癥患者TNF-α、PCT和hs-CRP表達的同時，可參與體循環(huán)改善，改善心室結(jié)構(gòu)和功能，減少心肌纖維化，降低BNP表達，增加血管灌流量，提高心輸出量，改善機體大循環(huán)[17-18]。參附注射液在抑制TNF-α、PCT和hs-CRP等炎癥因子異常表達的同時，可減輕炎癥反應(yīng)對細胞的傷害，增強細胞免疫能力，增加膿毒癥患者全身毛細血管開放數(shù)量、微動脈管徑和血流速度，對膿毒癥患者的機體康復(fù)有益。另外，參附注射液能有效增強利奈唑胺的抗炎效應(yīng)，降低膿毒癥患者的機體氧自由基水平，減輕其心臟、肺等器官的氧化應(yīng)激損傷[19-20]。本研究的ROC分析結(jié)果顯示，TNF-α、PCT、hs-CRP水平及APACHEⅡ評分均是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨立危險因素(P<0.05)，且治療前后APACHEⅡ評分與TNF-α、PCT和hs-CRP等炎癥因子表達呈正相關(guān)(P<0.05)。再次證實利奈唑胺與參附注射液聯(lián)合應(yīng)用可有效改善APACHEⅡ評分。

綜上所述，利奈唑胺聯(lián)合參附注射液治療膿毒癥的效果良好。但本研究所得結(jié)果仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究數(shù)據(jù)佐證，但可肯定的是，利奈唑胺聯(lián)合參附注射液對抑制炎癥反應(yīng)有益。