藥物性肝損傷因果關系評估量表：RECAM將取代RUCAM？

賴榮陶 陳成偉 陽文新 于樂成

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是臨床上越來越多見、也越來越得到高度重視的一大類非感染性肝臟疾病。由于缺乏藥物特異性生物標志物，DILI的診斷主要依靠臨床判斷和排查并盡可能除外其他的肝損傷相關病因。缺乏基于證據的、可靠的診斷工具一直是DILI臨床診治和研究過程中存在的突出問題之一。經過校驗的結構化量化因果關系評估量表(Causality Assessment Method，CAM)是評估藥物與肝損傷因果相關性的重要手段之一，這些量表包括Roussel Uclaf 因果關系評估量表(the Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM)[1-3]、M&V(Maria and Victorino)量表[4]、Naranjo量表[5]、日本消化病周(Digestive Disease Week-Japan，DDW-J)評估量表[5]等。

近30年來的研究顯示，這些量表中以RUCAM量表對DILI診斷的特異性相對較高，操作界面相對友好，臨床應用也最多、最為持久[6]。RUCAM的評估參數包含了診斷DILI所需的主要關鍵要素，能夠對藥物與肝損傷的因果關系提供一種基本的邏輯框架。RUCAM量表起源于1989—1990年由Roussel Uclaf制藥公司組織、有法國官方藥物監督網絡參與、在法國巴黎舉行的系列國際專家共識會議。在這一過程中，國際醫學科學組織理事會(the Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS)組織相關專家初步制訂了DILI的標準定義及因果關系評估標準[7-8]，并在1993年由Danan和Bénichou等最終總結和正式命名為RUCAM量表[1]，有時也稱為CIOMS量表。RUCAM量表在2015年由Danan和Teschke等進行了首次修訂[2]，主要是將診斷肝細胞損傷型DILI的ALT界值由>3倍正常值上限 (ULN)提升至>5 ULN，對需要排查的病因進一步進行了完善(特別是增加了對HEV感染的排查)，對藥物再激發試驗的判斷標準進行了更新，并對操作指南和操作界面進行了改善[4,8-9]。然而，這并不代表RUCAM量表是完美無缺的[10]。由于RUCAM量表七大參數設置的科學性及對其閾值的界定帶有相當程度的主觀性，而不同醫師對RUCAM量表的操作說明及相關參數內涵的理解把握往往存在不同程度的異質性，未采用公認的金標準對RUCAM量表的診斷效能進行校驗，加之臨床用藥越來越多的復雜性，使得RUCAM量表的評分結果在觀察者內部和觀察者之間均存在相當的不一致性，進而使得許多臨床專家和藥物毒性研究專家對RUCAM的可靠性存疑[3,5,11]。這些特點妨礙了RUCAM在臨床和藥物研發過程中的進一步推廣應用。盡管在2015年發布了更新版的RUCAM量表，但臨床上仍多有希望對RUCAM量表進行優化調整的呼聲。

2022年初，Hayashi、Fontana、Bjornsson、Aithal、Andrade和Hoofnagle等DILI研究領域的國際知名專家聯合發布了有關RUCAM的改良電子化版本，并命名為“改良電子化因果關系評估量表(revised electronic causality assessment method，RECAM)”[11]。RECAM相對于RUCAM做了哪些修改？修改的依據是什么？修改后是否更為合理？有沒有需要進一步修改的方面？我們在臨時上究竟該用RECAM還是RUCAM？這些都是臨床醫師和藥物毒理研究人員非常關注的問題[12]。本文在介紹RECAM的基礎上，對這些問題進行必要的探討。

一、RECAM概述

RECAM賴以修訂的數據來自美國藥物性肝損傷網絡(DILI network，DILIN)和西班牙DILI注冊研究，此外還有文獻資料及迭代計算機建模。RECAM對RUCAM的診斷標準進行了更新、明確和計算機化，去除了RUCAM量表中的第3項參數(危險因素)，因認為其對DILI的診斷缺乏附加價值；也去除了第4項參數(同時使用的藥物)，因認為該參數更適合對單個藥物進行獨立評估。對第6項參數(藥物的既往肝毒性信息)，則與LiverTox網站的可能分值掛鉤。對來自兩大注冊研究的50～100例由非草藥類單藥所致肝損傷病例進行迭代測試，以優化RECAM的性能。使用分類樹分析(classification tree analysis)來建立RECAM的診斷截取值，并在194例患者中(98例來自DILIN，96例來自西班牙注冊研究)比較RECAM和RUCAM與專家觀點(expert opinion)診斷分類的相關性[11]。

在高度可能(Highly probable)、很可能(Probable)、有可能(Possible)、不可能(Unlikely)和可排除(Excluded)五級因果關系中，選擇至少為“很可能”(probable)的病例來比較RECAM和RUCAM的受試者操作曲線下面積(AUC)，結果顯示均為0.89；但在診斷歸類與專家觀點的一致性方面，RECAM總體上優于RUCAM(加權Kappa統計值分別為0.62和0.56，P=0.14)；在檢測極端診斷類別因果關系的敏感性方面，RECAM較RUCAM也有更好的表現，對“高度可能”(Highly probable)的診斷敏感性分別為73和54(P=0.02)，對“不可能/排除”(Unlikely/ Excluded)的診斷敏感性分別為65和48(P=0.08)。

二、RECAM量表

RECAM量表評分區塊、分值及流程見表1[11]。

表1 RECAM量表評分流程圖[11]

續表1

續表1

三、RUCAM和RECAM的簡要比較

RUCAM量表相對簡單，包括了診斷DILI所需的大部分關鍵要素，提供了基本的評估框架。因而在以往的眾多評估量表中脫穎而出，在臨床沿用了30多年，并在2015年更新了版本。但RUCAM的局限性也是明顯的。美國胃腸病學會(ACG)和藥物性肝損傷網絡(DILIN)傾向于弱化 RUCAM 量表在DILI診斷中的作用，更看重所謂專家觀點的診斷價值，其理由在于：(1)RUCAM的操作說明不夠明確，帶有主觀性；(2)缺乏公認的判斷金標準，導致有效性不明確，可信度系數僅為0.51；(3)分值標準的制定未必基于證據；(4)非DILI臨床醫生應用RUCAM有困難，每一項解釋都需專業性意見；(5)往往需要依賴專家觀點來評估一系列疑似 DILI的病例。但需注意，專家觀點的形成與RUCAM的基本邏輯其實也是大體一致的，且不同專家的認識常常會存在差異，專家觀點的主觀性在某種程度上甚至超過了RUCAM，因而專家觀點對DILI因果關系的評估往往傾向于比RUCAM更為肯定[3]。

RECAM量表保留了RUCAM量表的基本原則和邏輯，但對具體內容和結構做了大幅改進[11-12]。主要體現在：(1)顯著提高了評估參數和評估過程的標準化、精細化、自動化和可重復性。(2)沒有在RECAM界面直接明確和完整體現肝細胞損傷型、混合型和膽汁淤積型DILI的分類，因此在考慮使用RECAM之前，可參考使用RUCAM的前提條件，先對潛在的DILI臨床生化分型有一個初步的印象。在判斷潛伏期和去激發的時間特點時，也不再區分肝細胞損傷型和膽汁淤積型，這對整體判斷的準確性沒有影響。(3)將RUCAM的7大要素整合為RECAM的5大區塊。剔除了RUCAM量表中的第3項參數(危險因素)，不再考慮頗有爭議的年齡、性別、妊娠、飲酒等所謂DILI相關風險因素。剔除了第4項參數(同時使用的藥物)，注重對可疑藥物本身肝毒性的獨立評估。(4)對第6項參數(藥物的既往肝毒性信息)，依據LiverTox網站對藥物肝毒性的分類標準進行評分。(5)重視對常見肝損傷病因更詳細的評估，包括病毒性肝炎、膽道疾病、缺血性肝損傷、自身免疫性肝炎、酒精相關性肝病、重癥感染等。雖然對遺傳代謝性肝病等相對罕見的肝病病因未做具體要求，但需注意這不代表臨床上不需要對此類疾病加以排除。(6)對再激發信息、肝活檢信息、其他病毒感染(CMV/EBV/HSV)信息、DRESS信息等不作為主要評分依據，但列為可選的附加區塊，符合臨床實際情況和需要。(7)將再激發信息分為回顧性和前瞻性，增加了臨床可操作性，特別是對前瞻性再激發試驗的規定，更接近于藥物臨床試驗中所采用的再激發判斷標準。

總體上，研究者認為RECAM對RUCAM是一種基于證據的改良，通過與專家觀點進行比較，RECAM與RUCAM對診斷DILI至少是一樣有效的，但RECAM在判斷極端因果關系方面優于RUCAM。RECAM的客觀性較RUCAM得到了提升，對評估要素的解釋也更明確，這兩點使得RECAM在判斷DILI的因果關系方面較RUCAM更精準、更標準、也更可靠，與專家觀點保持了更好的一致性。另一方面，RECAM在應用于美國DILIN前瞻性研究和西班牙注冊研究以外的其他隊列時，可能需要進一步改進和驗證，同時也需要得到非肝病專業的進一步臨床驗證[11-12]。此外，RECAM并非針對草藥和膳食補充劑(HDS)所致肝損傷的評估，也未在HDS-DILI病例中進行過測試，其對HDS-DILI的適用性如何有待論證。