腺嘌呤改性環糊精及綠色催化Suzuki偶聯反應研究

李 瑞, 張東東, 周 多, 周詩雨, 郭旭明

(河南科技大學 化工與制藥學院,河南 洛陽 471023)

Suzuki偶聯反應是有機合成中構建碳碳鍵最有效的方法之一[1],該反應因其優異的特性廣泛應用于各種化學合成反應中[2-4]。在Suzuki偶聯反應早期催化體系研究中,多用含膦配體來配位和激活鈀物種,但膦配體毒性較大且對水分和空氣較敏感,難以大規模制備[5],大大限制了Suzuki偶聯反應的應用。

近年來,研究者們研究出了一些用于偶聯反應的無膦催化體系,如氨基酸[6]和N-雜環[7]等。與氨基酸性質相似的生物活性化合物[8],如嘌呤[9]、嘧啶[10]、卟啉[11]等,這些分子結構中含有的富電子的氮、氧原子擁有良好的配位能力,可以通過建立仿生催化模型應用于催化反應。隨著人們環保意識的逐漸加強,以水代替有毒有害的有機溶劑作為反應介質[12]成為研究的熱門領域。但嘌呤等生物物質對水不敏感,對參與水相有機反應不利,而β-環糊精因其優良的性質成為上述生物物質參與水相催化反應的良好選擇。

β-CD因其“外親水內疏水”的獨特空腔特性廣泛應用于金屬有機催化[13]過程中，但其剛性結構使其水溶性受到限制,而通過對β-CD的羥基進行化學修飾,引入功能性基團[14],增強其水溶性,為環糊精用于有機催化提供了更大的選擇空間。目前,關于Suzuki偶聯反應的催化體系已經做了一定的探索,Puzari等[15]合成了一種不對稱席夫堿,以其為配體,與醋酸鈀配位原位催化水相Suzuki偶聯反應,但該體系催化劑用量大,反應時間較長。Bunda等[16]合成了多種salan配體,與鈀配位后水相催化Suzuki偶聯反應,具有很高的催化活性,但催化過程中使用的堿是Cs2CO3,價格昂貴。Jung等[17]報道了一種氨基改性β-環糊精鈀配合物催化水相Suzuki偶聯反應,獲得了較好的催化效果,但催化劑用量較大,且催化劑制備過程中使用了甲苯這一毒性較高的溶劑。然而,關于其他生物物質的改性β-CD報道較少,且未報道過嘌呤類改性環糊精的合成及應用。

本文從綠色化學的角度出發,以腺嘌呤和β-CD為原料,通過磺酰化、親核取代反應首次得到單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD(Scheme 1),并以此為配體,Pd(OAc)2為鈀源,在水相中原位催化了Suzuki偶聯反應(Scheme 2),對催化反應的各影響因素及底物的普適性進行了研究。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker DRX 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內標);Thermo Fisher Exactive Orbitrap型質譜儀;Techcomp GC-7900型氣相色譜儀;IRTracer-100型紅外光譜儀(KBr壓片);UV-2600型紫外可見分光光度計。

β-CD(北京源葉生物公司,重結晶兩次后使用);對甲基苯磺酰氯(p-TsCl)(天津市風船化學試劑科技有限公司);腺嘌呤(上海麥克林生化科技有限公司);醋酸鈀(陜西開達化工有限公司,優級純);溴代和氯代芳烴(上海阿拉丁試劑公司)以及芳基硼酸(上海阿拉丁試劑公司)。其他試劑均為分析純,未經處理直接使用,水為二次蒸餾水。

1.2 合成

(1) 單-(6-對甲苯磺酰基)-β-CD(單-(6-OTs)-β-CD)的合成[18]

單-(6-OTs)-β-CD的合成參考相關文獻。反應式如Scheme 1所示。

單-(6-OTs)-β-CD：白色固體,產率35%;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 7.71(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.39(d,J=8.1 Hz, 2H), 5.98～5.46(m, 14H), 4.86～4.59(dd,J=33.8 Hz, 3.8 Hz, 7H), 4.52～4.27(m, 6H), 4.15(dd,J=10.9 Hz, 6.7 Hz, 2H), 3.77～3.07(m, 73H), 2.38(s, 3H); MS(ESI)m/z: Calcd for C49H76O37S{[M+Na]+}1311.3786, found 1311.3762; UVλmax: 263.6 nm。

(2) 單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD的合成

將0.644 g(0.5 mmol)單-(6-OTs)-β-CD, 0.675 g(5 mmol)腺嘌呤溶于12 mL水和8 mL三乙胺的混合溶劑中,在85 ℃、氮氣保護下回流攪拌18 h。反應結束后過濾,濾液減壓蒸餾得黃色油狀液體,將黃色油狀液體倒入劇烈攪拌的丙酮中,析出大量白色固體,過濾,收集固體,將固體溶于2 mL DMF中,經Sephadex G25葡聚糖色譜柱分離純化,收集目標產物,真空干燥,得單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD,表征結果顯示是單-(6-OTs)-β-CD與腺嘌呤仲胺上的氫發生了取代,與文獻[19]中腺嘌呤與溴苯反應的位置相一致。反應式如Scheme 1所示。

單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD：淡黃色固體,產率58%;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.13(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.11(s, 2H), 5.92～5.62(m, 14H), 4.96～4.77(m, 7H), 4.72～4.46(m, 6H), 4.29～4.10(d,J=10.6 Hz, 2H), 4.35～3.18(m, 45H);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 156.2, 152.1, 150.7, 142.0, 119.1, 102.4, 81.8, 73.5, 69.7, 64.2, 60.5; MS(ESI)m/z: Calcd for C47H73N5O34{[M+H]+} 1252.4137, found 1252.4258; IRν: 3393(O—H), 1653(C=N), 1415(C=C), 1156(C—N) cm-1; UVλmax: 264.6 nm。

(3) 單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD/Pd(OAc)2催化劑體系的合成

取一定量的單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD、醋酸鈀置于圓底燒瓶中,加水適量,升溫至85 ℃攪拌30 min,得澄黃色水溶液,此為催化劑體系,依據所需量進行催化反應。

1.3 水相Suzuki偶聯反應

于耐壓反應管中,依次加入鹵代芳烴、芳基硼酸、縛酸劑、TBAB和一定量的催化劑溶液,補水至2 mL,氮氣置換數次,加熱反應一定時間。待反應完成后,反應體系用3×10 mL乙醚萃取,合并乙醚相,分別以2 mol/L HCl溶液、水洗3次,無水Na2SO4干燥12 h。濃縮有機相,GC分析Suzuki偶聯產物的產率。以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑,硅膠分離純化偶聯產物,1H NMR對偶聯產物進行表征。

2 結果與討論

2.1 水相Suzuki偶聯反應研究

(1) 配體對Suzuki偶聯反應產率的影響

配體對Suzuki偶聯反應的影響如表1所示。從表1可知,在無β-環糊精及其衍生物,僅以醋酸鈀為催化劑進行催化反應的情況下,產率僅為0.2%,而使用腺嘌呤、β-CD和單-(6-OTs)-β-CD為配體時,Suzuki偶聯產率分別為18%, 27%和38%,而以單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD為配體與醋酸鈀制備得到的催化劑體系對Suzuki偶聯反應催化產率為99%。由以上實驗結果可知,所合成單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD對于穩定鈀離子有重要意義,可以極大提升偶聯反應的產率。

表1 配體對Suzuki偶聯反應產率的影響a

(2) 催化劑用量對Suzuki偶聯反應產率的影響

保持其他條件不變,首先改變單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD與醋酸鈀的物質的量比,合成得到2∶1、 3∶1、 4∶1三種配合物,發現當單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD與醋酸鈀的配比為4∶1時,Suzuki偶聯反應的催化產率最佳。因此,在后續研究催化反應時,單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD與醋酸鈀的物質的量比均為4∶1。當配比為4∶1時,對催化劑用量進行了考查,結果如表2所示。從表2可以看出,當催化劑用量為0.03～0.10 mol/mol時,Suzuki偶聯反應產率穩定在98%以上,若減少催化劑用量,偶聯產率明顯下降。研究發現,即使當催化劑用量為0.002 mol/mol時,仍然有67%的產率,說明所合成催化劑體系具有較高催化效率,確定催化劑用量為0.03 mol/mol。

表2 催化劑用量對Suzuki偶聯反應產率的影響a

(3) 縛酸劑對Suzuki偶聯反應產率的影響

保持其他條件不變,考察了縛酸劑對Suzuki偶聯反應的影響如表3所示。由表3可見,K3PO4·7H2O的催化效果最佳,反應產率達99%。此外具有較強堿性的Cs2CO3、 K2CO3和Na2CO3三種物質作為縛酸劑時反應產率分別可達74%、 68%和40%,優于堿性較弱的Li2CO3(產率為37%)和CH3ONa(產率為36%)。因此,縛酸劑對Suzuki偶聯反應中金屬轉移階段起關鍵作用,導致縛酸劑種類對催化產率產生了較大的影響,堿性較強或較弱都會對催化反應產生不利影響,故選擇縛酸劑為K3PO4·7H2O。

表3 縛酸劑的篩選a

(4) TBAB用量對Suzuki偶聯反應產率的影響

保持其他條件不變,探究了TBAB用量對Suzuki偶聯反應產率的影響,發現在無TBAB的情況下,產率僅達到8%,而隨著TBAB用量的增加,產率逐漸增加,TBAB用量為1.0 mmol時,產率已達到99%,故所有催化反應均添加1.0 mmol TBAB。

(5) 反應溫度對Suzuki偶聯反應產率的影響

反應溫度對Suzuki偶聯反應的影響如表4所示。由表4可知，當反應溫度為40 ℃時，催化反應產率僅為18%，這是因為低溫條件下催化劑未被充分活化，催化劑活性降低。而隨著反應溫度升高，催化劑催化活性逐漸提升，80 ℃時，底物幾乎完全轉化，從而確定催化反應溫度為80 ℃。

表4 溫度的優化a

(6) 催化反應時間對Suzuki偶聯反應產率的影響

研究了催化反應時間對Suzuki偶聯反應的影響,發現反應在2 h時催化產率達到99%,當反應時間大于2 h時,催化產率變化不明顯,而反應時間低于2 h時,產率有一定程度的降低。研究發現,即使在較短反應時間0.5 h內,反應產率仍有70%,說明該催化體系能夠很好地促進Suzuki偶聯反應,因而催化反應時間選定為2 h。

(7) 催化反應底物的普適性研究

使用上述優化后的催化反應條件,改變鹵代芳烴和苯硼酸種類,進行了底物普適性研究,研究結果如表5所示。由表5可知,該配體對于各類取代的鹵代芳烴及苯硼酸的容忍性非常好,除個別底物外,大部分底物都獲得了較高的收率。與不含有取代基的芳基硼酸相比,含有取代基的芳基硼酸Suzuki偶聯反應產率要略低一些(No.1, 8, 9),這主要是芳基硼酸的空間位阻對偶聯產率的影響導致的。而在相同苯硼酸取代基的條件下,溴代芳基在溴的鄰間對位具有相同取代基時對偶聯產率的影響不大(No.2～4)。含吸有吸電子基團的如對溴苯乙銅,反應產率相對較高(No.7),而含有給電子基團如對溴苯甲醚、間溴苯甲醚,反應產率稍低(No.5～6),這可能是帶有吸電子基團的鹵代芳烴有利于Pd(0)的插入,更容易發生氧化加成反應。另外,該催化劑配體對于難以活化的氯苯類底物也有較高的活性,適當增加催化劑用量和延長催化反應時間,無論是含吸電子基團的對硝基氯苯和對氯苯乙酮還是中性的氯苯,都能發生有效的偶聯反應,產率可達86%～93%(No.10, 12, 13),但對于帶有給電子基團的氯苯,該配體活性一般(No.11)。因此,在優化后的催化條件下,鹵代芳烴取代基的空間位阻對產率有一定影響,但電子效應對偶聯產率的影響要大于空間位阻效應。Suzuki催化反應產物1H NMR數據如下：

表5 Suzuki反應底物的普適性研究a

聯苯：白色固體,m.p.69～70 ℃[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.62～7.53(d,J=7.6 Hz, 4H), 7.48～7.45(t,J=7.6 Hz, 4H), 7.38(t,J=7.4Hz, 2H)。

4-甲基聯苯： 白色固體,m.p.46～48 ℃[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.59(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.49(d,J=7.9 Hz, 2H), 7.42(m,J=7.9 Hz, 2H), 7.34(t,J=6.3 Hz, 1H), 7.22(d,J=7.8 Hz, 2H), 2.38(s, 3H)。

3-甲基聯苯： 無色油狀液體[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.75(m, 2H), 7.57～7.53(m, 4H), 7.50～7.47(m, 2H), 7.32(d,J=7.8 Hz, 1H), 2.58(s, 3H)。

2-甲基聯苯： 無色油狀液體[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.46(m, 2H), 7.33(d,J=8.4 Hz, 3H), 7.26(d,J=7.6 Hz, 4H), 2.42(s, 3H)。

4-甲氧基聯苯： 白色固體,m.p.86～89 ℃[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.55～7.51(m, 4H), 7.45(t,J=7.7Hz, 2H), 7.33(m,J=7.6 Hz, 1H), 6.99(d,J=7.8 Hz, 2H), 3.86(s, 3H)。

3-甲氧基聯苯： 無色油狀液體[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.83～7.79(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.61～7.52(d,J=7.8 Hz, 4H), 7.43～7.38(m, 2H), 7.12(m, 1H), 3.98(s, 3H)。

4-乙酰基聯苯： 白色固體,m.p.120～121 ℃[21];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 8.03(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.68(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.71～7.62(m, 2H), 7.54～7.49(m, 2H), 7.42～7.33(m, 1H), 2.67(s, 3H)。

4-硝基聯苯： 黃色固體,m.p.113～115 ℃[21];1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ: 8.28(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.72(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.64(m, 2H), 7.46(m, 3H)。

以上數據表明腺嘌呤改性環糊精衍生物配體對考察的各類取代的鹵代芳烴和苯硼酸耐受性好,都能以較高產率得到目標產物,適用范圍廣。

以腺嘌呤和β-環糊精為原料,首次合成得到了單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD,并首次將其作為Suzuki偶聯反應配體,Pd(OAc)2為鈀源,兩者物質的量比為4∶1所得產物為催化劑,催化劑物質的量分數為萬分之三至千分之一時,高效原位催化了水相中溴代芳烴、含吸電子取代基的氯代芳烴和芳基硼酸的Suzuki偶聯反應,偶聯產物產率均在85%以上。該催化體系具有腺嘌呤衍生β-環糊精合成簡單,成本低,偶聯反應可在水相中進行,催化劑用量較少,催化反應溫度較低,催化反應時間較短等優點。因此,該研究為綠色催化提供了一條新思路。