溴乙基二苯乙腈的合成及雜質研究

袁 偉, 殷曉偉, 楊 科, 李正義*

(1. 常州大學 石油化工學院 江蘇省綠色催化材料與技術重點實驗室,江蘇 常州 213164; 2. 常州康普藥業有限公司,江蘇 常州 213172)

溴乙基二苯乙腈是一種重要的醫藥中間體,可用于合成藥物鹽酸地芬諾酯[1]和咪達那新[2]。鹽酸地芬諾酯是一種阿片類似物,屬非特異性的抗腹瀉藥[3-4],具有成癮性不宜過量使用[5];咪達那新是一種新型二苯基丁酰胺類抗膽堿藥,具有高度膀胱選擇性,用于治療膀胱過度活動癥引起的尿急、尿頻及尿失禁[6-7]。盡管目前已有相關文獻報道溴乙基二苯乙腈的合成方法,但大多仍存在一定的弊端。謝等[8]以無水四氫呋喃為溶劑,在氮氣保護下,以NaH為堿合成溴乙基二苯乙腈,然而該方法要求無水無氧,不利于工業化生產。Arseniyadis等[9]以NaNH2為堿,苯作為溶劑合成溴乙基二苯乙腈,但存在對環境不友好的問題。而目前報導的相對比較綠色的合成方法是直接使用水作溶劑,以氫氧化鈉為堿,三乙基芐基氯化銨[6]或新潔爾滅[10]作為相轉移催化劑,但這些方法都沒有經過系統性研究,尤其是還沒有相關的雜質研究,而中間體的雜質研究和質量控制直接關系到最終藥物產品的質量和工藝穩定[11-14]。因此,系統性研究溴乙基二苯乙腈的合成方法、工藝優化及雜質分析,將為后續相關藥物的品質保障奠定堅實的基礎。

本文以二苯乙腈和二溴乙烷為原料,苯扎溴銨(十二烷基二甲基芐基溴化銨)為相轉移催化劑,在氫氧化鈉水溶液中高效合成溴乙基二苯乙腈(Scheme 1)。優化反應條件,得到了溴乙基二苯乙腈2的最佳合成工藝;根據反應條件對相關雜質的影響,簡單調整實驗方案實現了兩種相關雜質3和4的定向合成。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

AVANCE 300MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內標);GCMS-2010型氣相質譜聯用儀;LC-20A型高效液相色譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 溴乙基二苯乙腈2的合成

向反應瓶中加二苯乙腈5 g(25.9 mmol),二溴乙烷4 mL(46.8 mmol),苯扎溴銨0.43 g(1.1 mmol),加入氫氧化鈉水溶液(15 g NaOH, 30 mL H2O),升溫50 ℃,攪拌5 h。冷卻至室溫,用乙酸乙酯萃取,減壓蒸除溶劑,加入少量石油醚析出固體,過濾,洗滌,干燥,得淡黃色固體6.9 g,收率90%,純度91.97%。用乙醇重結晶得白色固體5.8 g,純度99.10%。m.p.68.5～69.5 ℃(文獻[6]報道熔點為67.5～68.8 ℃);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.31～7.18(m, 10H, ArH), 3.31～3.26(m, 2H, CH2), 2.90～2.85(m, 2H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 138.80, 129.23, 128.42, 126.67, 121.28, 51.60, 42.66, 26.67; MS(EI)m/z: 298.90(100%), 300.90(98%)。

(2) 雜質3的定向合成

向反應瓶中加入溴乙基二苯乙腈1.2 g(4 mmol),二苯乙腈0.77 g(4 mmol),苯扎溴銨0.086 g(0.2 mmol),氫氧化鈉水溶液(3 g NaOH, 6 mL H2O),升溫80 ℃,攪拌5 h。冷卻至室溫,過濾,濾餅用二氯甲烷洗滌,烘干得白色固體0.65 g,收率40%; m.p.202～204 ℃(文獻[15]報道熔點為200～204 ℃);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.29～7.16(m, 20H, ArH), 2.46(s, 4H, CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 138.15, 128.05, 127.15, 125.64, 120.76, 50.08, 34.41; MS(EI)m/z: 412.15。

(3) 雜質4的定向合成

向反應瓶中加入溴乙基二苯乙腈1.2 g(4 mmol),苯扎溴銨0.086 g(0.2 mmol),氫氧化鈉水溶液(3 g NaOH, 6 mL H2O),升溫80 ℃,反應5 h。冷卻至室溫,用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取,合并有機層,用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮,得棕色透明液體0.8 g,收率91%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.38～7.32(m, 10H, ArH), 6.27(dd,J=17.1 Hz, 10.2 Hz, 1H, HC=), 5.52,(d,J=17.1 Hz, 1H, =CH2), 5.47(d,J=10.2 Hz, 1H, =CH2);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 139.46, 137.04, 128.94, 128.25, 127.70, 120.61, 117.67, 54.80; MS(EI)m/z: 218.90。

2 結果與討論

2.1 工藝條件優化

以5g二苯乙腈1的反應規模,采用1.2(1)中的實驗方法,分別考察了相轉移催化劑、堿的種類及用量、原料配比和反應溫度對溴乙基二苯乙腈2收率和選擇性的影響。選擇性為反應結束時體系中2的含量,采用面積歸一法HPLC分析。

(1) 相轉移催化劑

表1為不同相轉移催化劑(4 mol/mol)對2收率的影響。由表1可見,加入相轉移催化劑的收率明顯高于不加相轉移催化劑的收率,其中苯扎溴銨的反應效果最好,收率達到90%。因此,選擇苯扎溴銨作為相轉移催化劑。

表1 相轉移催化劑對2收率的影響

(2) 堿的種類

考查了幾種常見的有機堿和無機堿對2收率的影響,結果見表2。實驗結果表明,有機堿三乙胺和吡啶的作用效率不高,而無機堿氫氧化鈉的效果較好,但無機堿碳酸鉀的反應效果不佳,這可能是由于其堿性偏低所致。因此,選擇氫氧化鈉作為堿試劑。

表2 不同種類堿對2收率的影響

(3) 堿的用量

以氫氧化鈉為堿,當其用量超過5 g(100wt%)時,對2粗品收率的影響不大。但考慮到藥物中間體的純度對最終藥品的品質具有重要影響,故主要考察不同堿的用量對反應選擇性(反應結束時體系中2的含量)的影響,結果見表2。實驗結果表明,當氫氧化鈉用量在15 g(300wt%)時,2的含量最高。

表3 堿的用量對2選擇性的影響

(4) 原料配比

由于1,2-二溴乙烷兩端溴原子均可被取代,因此,二苯乙腈1與二溴乙烷的配比對2收率具有重要的影響,實驗結果見表4。由表4可以看出,當兩種原料的物質量之比為n(1)/n(二溴乙烷)=1/1.8,單取代目標產物2的收率最高。反應液HPLC分析顯示,二溴乙烷的比例偏低時,反應轉化率低且雙取代雜質3增多,而二溴乙烷的比例偏高時,由于二溴乙烷自身對產物的溶解能力較大,從而導致2的析出效率和分離收率下降。

表4 原料配比對2收率的影響

(5) 反應溫度

實驗表明反應溫度對2粗品收率影響不大,但對2的選擇性具有重要影響,結果見表5。可以看出,溫度為50 ℃時,反應最佳。反應液HPLC分析顯示,溫度偏低時,反應轉化率降低導致體系中2的含量偏低,而溫度偏高時,雙取代雜質3和脫HBr雜質4含量均增加。

表 5 反應溫度對2選擇性的影響

2.2 雜質的定向合成

本文合成2方法中伴隨的雜質主要有3和4。文獻報導合成3的方法是以二苯乙腈和二氯乙烷為原料,在苯[15]或二氧六環[16]中加入NaNH2反應制備。而4的合成則是以2為原料,NaH為堿,三環氮雜膦烷催化合成[17],或以二苯基聯烯為原料,用9-硼雙環(3,3,1)-壬烷(9-BBN)經硼氫化反應后加入氰化試劑制備[18],或以乙烯丁基醚和叔丁基二甲基硅基乙烯酮亞胺為原料,三溴化銦和三甲基溴硅烷催化合成[19]。

參考2.1中優化條件對雜質的影響,簡單調整實驗方案即可實現雜質3和4的定向合成。分別以2為起始原料,NaOH為堿,苯扎溴銨為相轉移催化劑,先加入等物質量的二苯乙腈,升溫至80 ℃進行反應,即可得到雙取代雜質3(40%收率)。而雜質4是直接升溫至80 ℃進行反應,收率91%。該方法與文獻報道的方法[15-19]相比,更綠色簡便。

本文通過篩選相轉移催化劑、堿的種類及用量、原料配比和反應溫度,確定溴乙基二苯乙腈2的最佳合成工藝條件為以二苯乙腈1和二溴乙烷為原料,n(1)/n(二溴乙烷)=1/1.8,苯扎溴銨為相轉移催化劑,在300wt% 的NaOH中，于50 ℃下反應5 h。同時明確了反應條件對雜質的影響,當二溴乙烷的比例偏低時,雙取代雜質3增多,而溫度偏高時,雙取代雜質3和脫HBr雜質4均增加。由此調整實驗方案,成功實現了雜質3和4的定向合成。該研究為醫藥中間體溴乙基二苯乙腈的高效合成及雜質控制提供了參考依據。