抗繆勒管激素在來曲唑聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕癥患者中的預測價值

胡軼華 彭 娟

1 河南省長垣市婦幼保健院婦產科 453400； 2 鄭州大學第三附屬醫(yī)院盆底重建科

抗繆勒管激素(Anti-Mullerian hormone,AMH)主要由卵巢竇前卵泡和小竇卵泡顆粒細胞合成、釋放，可促進黃體生成素(Luteinizing hormone,LH)的分泌，抑制初始卵泡招募、卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)誘發(fā)的小竇狀卵泡發(fā)育進程[1]。血清AMH是預測女性卵巢功能及儲備能力的生物標志物，對女性不孕治療管理、輔助生殖治療、卵巢疾病如多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)的監(jiān)測等具有重要的指導意義，卵巢儲備功能預測能力優(yōu)于血清FSH、雌二醇(E2)水平及竇狀卵泡計數(AFC)[2]。PCOS是育齡期女性常見的一種內分泌代謝異常導致的疾病，機制復雜，臨床表現多樣，影響著全世界約20%的女性健康[3]，以稀發(fā)排卵或無排卵為最主要的臨床特征，嚴重影響了患者的生殖功能，據報道PCOS不孕患者約占排卵障礙性不孕的75%[4]。研究顯示PCOS的排卵障礙與顆粒細胞的調節(jié)紊亂明顯相關，其中AMH可能起關鍵作用；由于竇卵泡數量增加、AMH合成能力增強，導致PCOS患者血清AMH含量明顯增高[5]；但PCOS排卵障礙具體機制目前尚不明確。臨床上PCOS的治療以藥物治療為主，克羅米芬是常用的一線促排卵藥物，為雌激素受體拮抗劑，可刺激卵泡生長發(fā)育，但妊娠率較低[6]。來曲唑是近些年新興的促排卵藥物，可刺激排卵、減少雌激素分泌[7]。然而在PCOS不孕癥患者中，AMH與來曲唑聯(lián)合克羅米芬的促排卵效果是否存在相關性尚不清楚。本研究選取本院婦科收治的78例PCOS不孕癥患者，以評估AMH在來曲唑聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕癥患者中對排卵結局的預測價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月—2020年10月本院婦科收治的78例PCOS不孕癥患者作為研究對象。納入標準：(1)參考“多囊卵巢綜合征中國診療指南”中“PCOS不孕癥”相關診斷標準[8]；(2)20歲≤年齡≤35歲；(3)輸卵管至少一側暢通，并有生育要求；(4)患者及家屬知情并簽署知情承諾書；(5)患者配合度高、依從性好；(6)臨床資料完整。排除標準：(1)輸卵管性不孕者；(2)伴有其他內分泌疾病者；(3)存在重要臟器功能障礙、惡性腫瘤者；(4)入組前3個月內服用激素類、促排卵藥物者；(5)對來曲唑、克羅米芬有禁忌證者。該臨床研究符合赫爾辛基宣言，并通過醫(yī)院倫理審查。

1.2 方法 所有患者均給予來曲唑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字 H20133109)聯(lián)合克羅米芬(上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準字 H31021107)治療。于月經周期第5天開始口服，來曲唑2.5mg/次，克羅米芬50～100mg/次，1次/d，持續(xù)用藥5d。連續(xù)治療3個月經周期后，于月經周期第10天開始通過經陰道B超監(jiān)測患者卵泡發(fā)育情況，并觀察是否排卵(黃體中期，即月經周期第20～22天，血清孕酮水平>5μg/L)。最大卵泡平均直徑≥18mm時，肌內注射人絨毛膜促性腺激素(北京賽生藥業(yè)有限公司，國藥準字 H11021263)5 000～10 000U，囑患者1～2d內同房。

1.3 觀察指標

1.3.1 患者基本資料：年齡、體質指數(BMI)、既往史、月經史、婚育史、不孕時間、配偶情況等。

1.3.2 性激素水平：所有患者均于入組后的第1個月經周期的第3天早晨8：00—9：00抽取空腹外周靜脈血，通過化學發(fā)光法檢測血清性激素水平，包括FSH、LH、睪酮(T)、泌乳素(PRL)、E2；通過ELISA 法檢測血清AMH濃度。

1.3.3 卵泡發(fā)育情況：所有患者均于入組后的第1個月經周期的第3天，通過經陰道B超觀察卵泡發(fā)育情況，計算雙側卵巢2～9mm卵泡的總個數。

2 結果

2.1 兩組患者基本資料比較 來曲唑聯(lián)合克羅米芬治療的78例PCOS不孕癥患者中共有46例成功排卵，納入排卵組；32例未見排卵，納入無排卵組。兩組患者的年齡、BMI、不孕時間等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 兩組患者基礎性激素、AMH水平和竇卵泡計數比較 兩組患者血清中FSH、LH、PRL水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與無排卵組相比，排卵組患者血清中T、E2、AMH水平和竇卵泡計數均顯著較低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者基礎性激素、AMH水平和竇卵泡計數比較

2.3 來曲唑聯(lián)合克羅米芬促排卵效果預測 Logistic回歸分析見表3，E2、AMH可能是來曲唑聯(lián)合克羅米芬促排卵成功/失敗的影響因素(P<0.05)。

表3 藥物誘導排卵效果與各因素Logistic回歸分析

2.4 血清E2和AMH預測促排卵效果的ROC曲線 如圖1所示，E2對應的AUC為0.65，無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。AMH對應的AUC為0.74，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，最佳臨界值為9.48ng/ml，靈敏度為64.27%，特異度為73.34%。

圖1 血清E2、AMH水平預測來曲唑聯(lián)合克羅米芬促排卵效果的ROC曲線圖

3 討論

血清FSH、E2和AFC是臨床上預測PCOS患者藥物促排卵治療效果最常見的指標，但均存在不足，如血清FSH和E2水平不穩(wěn)定，易受月經周期和優(yōu)勢卵泡的影響，不能預測早期卵巢功能降低；患者盆腔環(huán)境、醫(yī)院的超聲設備、超聲科醫(yī)師的工作經驗等均會影響AFC測量的準確性，導致AFC的測量誤差較大[9]。AMH能夠穩(wěn)定、準確地反映患者卵巢儲備情況，評估女性生殖系統(tǒng)疾病對卵巢儲備的損傷，研究表明PCOS患者血清AMH濃度比正常人高2～4倍，因此常用于診斷PCOS和卵巢早衰[10]。安錦霞等[11]研究發(fā)現，血清AMH在PCOS患者的控制性超促排卵(Controlled ovarian hyperstimulation, COH)中呈動態(tài)改變，可預估COH過程中卵巢反應性。Gaba A的一項關于克羅米芬治療PCOS患者的研究顯示[12]，血清AMH水平可預測PCOS患者藥物促排卵結局，最佳臨界值5.4ng/ml。近幾年的研究表明[13]，來曲唑+克羅米芬治療方案可相對提高PCOS不孕癥患者的妊娠率，減少患者血清中AMH濃度，用藥安全性較好。然而目前尚無關于PCOS不孕癥患者使用來曲唑+克羅米芬誘導排卵時利用AMH預測排卵結局的相關研究。

本研究將78例接受來曲唑聯(lián)合克羅米芬治療的PCOS不孕癥患者，根據治療后的排卵結局分為排卵組和無排卵組。結果顯示，兩組患者血清中FSH、LH、PRL水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與無排卵組相比，排卵組患者血清中T、E2、AMH水平和竇卵泡計數均顯著較低。但不足的是筆者未進一步探討AMH與性激素的相關性，據報道PCOS患者血清AMH濃度可能與FSH、LH和E2的基礎值相關[14]。李紅然[15]的研究表明AMH 是預測克羅米芬促排卵治療后PCOS不孕癥患者是否排卵的獨立危險因素(OR=0.88，95%CI：0.78～0.98，P=0.017)。然而魏東揚等[9]研究結果與此不同，結果顯示血清AMH可預測PCOS不孕患者經克羅米芬治療后的卵巢反應性，但不能預測促排卵治療結果。在本研究中，Logistic回歸分析表明E2、AMH可能是來曲唑聯(lián)合克羅米芬促排卵成功/失敗的影響因素，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。ROC曲線分析顯示，血清AMH對應的AUC為0.74，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，最佳臨界值為9.48ng/ml，靈敏度為64.27%，特異度為73.34%。結果提示，在來曲唑聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕癥患者中，血清AMH水平對排卵效果具有預測價值。各項研究結果的差異可能與研究對象納入標準、數量，促排卵方案、治療周期，研究設計等因素有關，需進一步設計更嚴謹的大樣本、多中心隨機對照試驗來驗證AMH的預測價值。

綜上所述，血清AMH水平可預測來曲唑聯(lián)合克羅米芬治療PCOS不孕癥時患者的排卵結局，血清AMH濃度高于9.48ng/ml時，可能易發(fā)生促排卵治療失敗。