兒童熱性驚厥的病因學研究

劉曉莉

天津醫科大學總醫院濱海醫院兒科，天津市 300480

熱性驚厥(Febile convusions,FC或Febile seizures,FS)也稱高熱驚厥，是小兒時期最常見的驚厥類型之一，也是導致兒童住院治療的常見病因。1980年，美國國家衛生研究院將FC定義為：“3個月～3歲發生的驚厥，伴有發熱但無顱內感染等特定原因，凡是過去發生過無熱驚厥者，其伴有發熱的驚厥應排除在熱性驚厥之外。本病應與癲癇相鑒別，后者以反復發生的無熱驚厥為特征”。在國際抗癲癇聯盟分類和術語委員會的報告(2005—2009 年)中，將其歸類為伴癲癇樣發作，但習慣上不診斷為癲癇的一個類型[1]。在2016年發表的《熱性驚厥診斷治療與管理專家共識》中，中華醫學會兒科學分會神經學組將FC定義為：“一次熱程中(肛溫≥ 38.5℃，腋溫≥ 38℃)出現的驚厥發作，無中樞神經系統感染證據及導致驚厥的其他原因，既往也沒有無熱驚厥史[2]”。FC的發病率在不同的國家、種族和地區間均存在差異。在現有的研究資料中發現，歐洲和美國的發病率為2%～5%，日本發病率在6%～9%，印度5%～10%，而關島的發病率高達14%。男孩∶女孩的比例大概在1.6∶1[3]。國內學者研究所在醫院兒科1997年1月—2000年7月間14 546名住院患兒，其中熱性驚厥發病率為3.35%[4]。但由于目前所能檢索到的關于發病率的研究資料不足，尚缺乏不同地區、不同種族的大樣本的調查結果。FC患兒大多預后良好，但若反復發作或呈持續狀態，亦可能導致不可逆的腦損傷，引起癲癇、智力低下等神經系統后遺癥，給患兒生活、學習及其家庭造成不良影響。研究發現FC的發生發展與多種因素有關，但其具體發病機制目前尚未清楚。本文現就其目前已經發現的病因學做一綜述。

1 遺傳因素

臨床研究和遺傳學研究均證實FC發病具有顯著的遺傳傾向。研究表明，FC患兒中，31%～43%有家族性熱性驚厥史，6.6%有癲癇家族史。單卵雙胎兒共同患熱性驚厥的概率要高于雙卵雙胎兒，父母均有熱性驚厥病史的患兒比父母中僅一方有熱性驚厥病史的患兒發生熱性驚厥的可能性要大[5]。Mogens Vestergaard等[6]學者在丹麥進行了一項隨訪研究，研究人群包括了10 224名有FC患兒的弟弟妹妹，以及21 218名從未因FC入院治療患兒的弟弟妹妹。結果發現如果前一個孩子有FC，父母中任何一方如果改變了伴侶，下一個孩子發生FC的風險就會降低。與全同胞相比，同父異母同胞FC的危險比(HR)為0.6，同母異父同胞為0.7。相反，如果前一個孩子沒有FC史，伴侶的改變會導致風險比的輕微增加(在同父異母兄弟姐妹中為1.2，在同母異父兄弟姐妹中為1.3)。其次，發生FC的風險與哥哥姐姐因FC而住院的人數密切相關，那些哥哥姐姐曾住院≥3次的孩子的風險會增加一倍。第三，無論有無家族史，FC的風險均隨胎齡、出生體重和出生體重比的降低而增加。目前經熱性驚厥多病例家系分析發現，FC的遺傳方式具有異質性，多基因遺傳、常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳等多種遺傳方式國內外均有報道。通過對不同地區、不同種族的家族性熱性驚厥家系進行相關基因定位，迄今為止，已有FEB1(8q13-q21)，FEB2(119p13.3)，FEB3 (2q23-q24)，FEB4 (5q14-q15)，FEB5 (6q22-q24)，FEB6(18p11.2)，FEB7(21q22)，FEB8(5q34)，FEB9(3p24.2-p23)，FEB10(3q26.2-q26.33)及FEB11(8q13.2)等多個易感基因座或致病基因被相繼報道[7]。

2 基因

2.1 離子通道基因 FC的發生還可能與編碼離子通道的基因發生突變，引起離子通道的功能異常有關。(1)電壓門控鈉離子通道基因突變：電生理研究顯示鈉離子通道負責啟動和傳播神經元的動作電位，其基因突變可引起神經元的興奮性增高，從而導致驚厥的發生。α亞基、β1亞基和β2亞基是構成神經元電壓門控性鈉通道的三個亞基，其中編碼α亞基的SCN1A基因被發現與多種癲癇相關疾病有關，包括相對輕型的FC到更嚴重的Dravet綜合征。國內學者郭嘉誠等[8]進行了一項針對國內8個家族性熱性驚厥家系的臨床研究，研究中采集了先證者和部分家系成員的血液標本，然后對所有先證者的SCN1A基因編碼的26 個外顯子以及其上下游側翼序列至少50 個以上的堿基進行了PCR擴增，并測序。同時選取了200 例同年齡正常對照者進行驗證。結果發現SCN1A基因突變與家族性熱性驚厥的發病有關。(2)電壓門控性鉀離子通道基因突變：目前已經在良性家族性新生兒驚厥的患兒中發現存在鉀離子通道KCNQ2和KCNQ3基因突變，這兩種基因與調節中樞神經系統電興奮性的M電流有關。然而，Chou等[9]的研究發現并未提示KCNQ2基因突變與臺灣兒童FC的發病有關。Ding 等[10]在中國南方一漢族全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(Generalized epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)的家系中發現存在鉀離子通道KCNAB3基因突變，但該基因突變未見在FC相關研究中報道。因此鉀離子通道基因突變與FC二者間的關系尚需進一步臨床研究來證實。(3)配體門控氯離子通道基因：氯離子通道調節突觸抑制，它的基因突變會改變神經元的興奮性。在GEFS+的家族中目前已經發現GABRG2 (A型GABA受體γ亞基基因)和GABRD(A型GABA受體δ亞基基因)存在突變。楊宇等[11]在一項針對國內復雜性熱性驚厥的研究中發現，在120例復雜性熱性驚厥的患兒中5例有GABRG2基因突變，6例有GABRD基因突變，且GABRD發生率高于正常對照組(P<0.05)。但Nakayama等[12]在2003年發表了一篇對94名不相關的日本FC患者進行系統突變研究的文章，研究結果表明GABRG2的基因組變異不太可能在日本人群FC的病因學中發揮重要作用。因此，離子通道基因突變與FC的發生之間或許還存在種族、地區間的差異。

2.2 其他基因 此外白介素1β(Interleukin 1β，IL-1β)基因[13]、地中海熱 (Mediterranean fever，MEFV)基因、Srp9等基因也被相繼發現與FC有關。相信隨著醫學技術的不斷進步，將有更多的與FC相關的基因會被發現。

3 年齡

FC發病呈現明顯的年齡依賴性，常見于2個月～5歲兒童，90%左右在6個月～3歲起病，6歲以后起病者罕見，1～2歲為其發病高峰年齡，5歲后多數不再發作。FC在腦發育接近完善的年齡段以及腦發育極不成熟的新生兒期都罕見發生，考慮可能與這一年齡段的兒童神經系統發育尚不成熟，神經細胞結構簡單，皮層分化不全，髓鞘未完全形成有關。

4 海馬病變

目前研究發現FC與海馬病變有一定關系。動物實驗發現FC可導致海馬CA1、CA3區神經元缺失和膠質增生，海馬神經元Cx36蛋白表達明顯降低[14]。部分FC病例亦可見海馬體積的改變。國內學者研究發現FC發作后急性期海馬體積增大，但復雜性FC和單純性FC患兒急性期海馬體積改變無明顯差異[15]。熱性驚厥持續狀態可能導致海馬硬化及損傷，海馬硬化可能會增加發生顳葉癲癇的風險性。但由于研究例數較少及研究時間尚短，需結合大樣本及增加隨訪時間進一步評估二者的關系。

5 電解質與微量元素

研究發現，FC發生時患兒血中存在電解質、微量元素異常。鈉離子、鉀離子都是人體內重要的陽離子，在保持神經肌肉的正常應激性方面都發揮著重要的作用。而氯離子作為生物體內含量最豐富的陰離子，也參與機體的多種生物功能。葉志雄等[16]選取在作者醫院收治的30例FC患兒為驚厥組，另選取30例高熱無驚厥的同齡患兒作為高熱組，30例體檢健康的同齡兒童作為對照組。研究FC與血電解質之間的關系。結果發現，驚厥組驚厥期的血清鈉濃度同高熱組的高熱期及對照組比較明顯降低(P<0.05)；驚厥組驚厥期的血清鉀、鈣濃度雖與高熱組高熱期比較無明顯差異(P>0.05)，但均顯著低于對照組(P<0.05)；三組血清氯比較均無明顯差異(P>0.05)。張鳳蘭等[17]選擇了156例FC患兒作為觀察組,并選取150例同期上呼吸道感染等原因導致發熱無驚厥小兒臨床資料作為對照組，分析血電解質變化與驚厥間的關系。結果發現FC觀察組中有61.5%的患兒血鈉低于正常。31.4%的患兒血鈣低于正常，且降低比例均高于對照組(P<0.05)。說明發生FC時存在電解質異常，但二者間的因果關系還需進一步研究來證實。鐵是人體必需的微量元素，參與全身代謝。鐵缺乏或缺鐵性貧血可影響人的智能及行為發育，造成神經系統發育異常、髓鞘形成受損，容易使神經興奮泛化，導致驚厥發生。研究發現缺鐵性貧血是嬰幼兒及學齡前兒童發生FC的危險因素之一[18]，缺鐵可以增加發生FC的風險性。鋅也是人體必需的微量元素之一，它在保障胸腺發育、促進細胞免疫功能及提高機體免疫力方面發揮著重要的作用。研究發現在FC病例組患兒中血清鋅水平明顯低于對照組[19]。缺鋅可導致FC發生的風險增加。其他微量元素是否也與FC的發生有關尚需深入研究來證明。

6 發熱

發熱是引起FC的前提，許多FC發生于發熱性疾病的初期，而另一些則在發熱過程中。沒有證據證明在體溫升高的速度與體溫升高的峰值之間誰在FC中起了更重要的作用，但后者與復發有關，低熱驚厥患兒今后再發的風險性更高。研究發現服用退熱藥物并不能降低發生FC的風險性[20]，所以或許并不是發熱本身誘發了驚厥，二者間的關系尚需進一步研究。

7 疫苗

國外研究發現接種麻疹、腮腺炎、風疹等疫苗會使兒童發生FC的風險性增加1.5～3倍，發病高峰通常發生在注射疫苗后1～2周。而接種白喉—百白破—破傷風三聯疫苗(Diphtheria-tetanus-whole cell pertussis，DTP)1～3d內，兒童發生FC的危險性會增加4倍[21]。兒童接種麻疹—風疹—腮腺炎—水痘四聯疫苗(Measles-mumps-rubella-varicella，MMRV)后引起FC風險性要高于將麻疹—風疹—腮腺炎三聯疫苗(Measles，Mumps and Rubella，MMR)和水痘疫苗分開接種者[22]。Gvozdenovic等[23]研究發現給沒有熱性驚厥史的兒童接種MMRV四聯疫苗發生FC的風險性會降低，對有熱性驚厥個人史或家族史的兒童將MMR三聯疫苗和水痘疫苗分開接種會降低發生FC的風險性。 Lee等[24]報道了1個12月齡的女孩，因為雙側聽力喪失在全麻下進行耳蝸植入術，術后在PACU等候蘇醒的40min后發生了全身性強直痙攣發作(當時體溫超過38.0℃)。這個孩子既往無驚厥病史及家族史，但是術前1周曾接種了MMR。

除以上常見疫苗外，其他疫苗如流感疫苗、流感嗜血桿菌疫苗、流行性乙腦疫苗、狂犬疫苗等均有引起FC的相關報道，因此接種疫苗尤其是聯合疫苗可能是引起FC的原因之一。

但是FC是因接種疫苗后發熱或免疫狀態改變所致，并非疫苗對腦的刺激或損傷所致，不是疫苗誘發的FC，無論其頻率或遠期預后，均與其他發熱疾病所致FC無差異[25]。

8 感染

FC的發病年齡恰好是兒童感染的好發年齡，嬰幼兒時期由于免疫系統發育不完善，易患感染性疾病，感染引起發熱、免疫及神經內分泌改變，容易誘發驚厥發生。上呼吸道感染是引起3個月～3歲兒童初次FC發生的最常見原因。出疹性疾病、急性中耳炎、肺炎、病毒性腸炎、手足口病等與FC的發生亦相關。在引起FC的病原體中，病毒較細菌更多見。在美國，2歲以內熱性驚厥患兒中有近1/3與人類皰疹病毒6(HHV6)感染有關，泰國一項研究發現在3個月～3歲初次FC患兒中有大約8.5%與HHV6感染有關[26]。Houshmandi等[27]在針對伊朗南部Bandar Abbas兒童醫院FC住院患兒的研究中發現2歲之前由于HHV6感染引起的FC可高達76.3%。張冬青等[28]對75例首次發生FC的患兒進行HHV6檢測，結果有26例感染HHV6，首次FC合并HHV6感染患兒叢集性發作、持續性發作、部分性發作和發作后麻痹出現的頻率明顯高于未感染者。<1歲的感染HHV6的首次熱性驚厥患兒非典型發作出現的頻率明顯高于同年齡組的未感染患兒。以上均提示HHV6感染與嬰幼兒首次熱性驚厥發作密切相關。其他與FC有關的病毒還有流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、輪狀病毒等。王鑫等[29]在針對2017年11月—2018年2月收治的102例年齡在6個月～5歲的FC研究對象中發現流感病毒 A感染42 例(41.18%)，流感病毒B感染13例(12.75%)，呼吸道合胞病毒感染7 例 (6.86%)，腺病毒感染4 例(3.92%)。楊艷娥等[30]研究了2015年9月—2017年3月在作者醫院收治的134例年齡在6個月～5歲的FC患兒及100例同期6個月～5歲發熱未發生驚厥的患兒作為對照。結果發現：在6個月～2歲的患兒中FC組單純皰疹病毒6 (31.65%)、流感病毒 A(27.85%)的感染率明顯高于對照組(22.41%、17.24%)，差異有統計學意義(P<0.05)。說明引起FC的病毒可能與地域、季節、年齡等因素有關，尚需深入研究來進一步證實。

綜上所述，FC是小兒時期最常見的驚厥性疾病，其病因復雜，發生發展與多種因素有關，但其具體病因及發病機制仍需進一步研究來發現。