人工肝支持系統(tǒng)治療肝衰竭術(shù)后并發(fā)下肢深靜脈血栓形成的處理策略

蘇倩，張莉，夏玲玲，郜玉峰，李家斌

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科，安徽 合肥 230022

肝衰竭（liver failure，LF）是由各種病因如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染、飲酒、過度疲勞、應(yīng)用肝毒性藥物等多種病因引起的嚴重肝功能損傷，屬于感染病科危急重癥之一，病死率高。人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver support system，ALSS）簡稱人工肝（artifical liver，AL），能夠暫時替代衰竭肝臟的部分功能，是治療肝衰竭的有效方法之一［1］，術(shù)后留置管深靜脈血栓形成（deep venous thrombembolism，DVT）是常見的并發(fā)癥之一［2］。肝衰竭病人凝血功能差，DVT 的防治存在諸多禁忌。目前的指南尚未解決慢性肝病尤其是肝衰竭相關(guān)的血栓栓塞風(fēng)險，更無針對肝衰竭病人如何防治DVT 的具體建議。現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻，總結(jié)6 例肝衰竭病人經(jīng)人工肝治療術(shù)后下肢留置管DVT 的處理策略，為肝衰竭并發(fā)DVT的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年1 月至2021 年9 月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科診治的216 例肝衰竭病人臨床資料，選擇有明顯雙下肢不對稱性腫脹、疼痛、功能障礙且有彩色多普勒超聲（color doppler flow imaging，CDFI）證實的6 例下肢DVT 病人為研究對象。所有病人均采用股靜脈置管行人工肝治療，肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》［1］，病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書，臨床資料完整。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法 收集病人病歷資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），肝衰竭病因、血小板計數(shù)（PLT）、總膽紅素（TBil）、肌酐（SCr）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、凝血酶原活動度（prothrombin time activity，PTA）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D-二聚體，導(dǎo)管尖端培養(yǎng)、DVT發(fā)現(xiàn)時間、血栓部位、血栓大小、范圍、治療方案和療效、疾病轉(zhuǎn)歸等。入院時根據(jù)內(nèi)科住院病人靜脈血栓栓塞癥（venous thrombembolism，VTE）風(fēng)險評估表（Padua評分表）進行DVT 風(fēng)險分層，根據(jù)下肢DVT 診斷的臨床特征評分表（Wells 評分）進一步評估DVT 可能性［3］，并計算發(fā)現(xiàn)DVT 時的Child-Pugh 分級，終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分。MELD 評分計算公式為：R=9.57ln［SCr（mg/dL）］+3.78ln［TBil（mg/dL）］+11.2ln（INR）+6.43（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）［4］。

1.3 治療方案 一般治療包括臥床休息、抬高患肢，避免用力排便等。抗凝方案：人工肝治療過程中使用普通肝素（unfractionated heparin，UFH）體外抗凝（高風(fēng)險出血病人未使用UFH）；發(fā)現(xiàn)DVT 后使用低分子肝素（low molecular weight heparins，LMWH）4 000 IU 皮下注射每12 小時1 次，或者利伐沙班片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號J20180076）10 mg/d 口服。溶栓方案：尿激酶（urokinase，UK）10 萬單位+生理鹽水2 mL 由肝素帽緩慢注入管腔內(nèi)溶栓。介入治療：下腔靜脈濾器置入+機械吸栓術(shù)。

1.4 療效判斷 根據(jù)治療后病人臨床癥狀、體征、肢體周徑比、CDFI、深靜脈置管拔除后有無肉眼可見血栓、拔管后是否并發(fā)肺動脈血栓栓塞癥（pulmonary thrombembolism，PTE）等綜合判定。肢體周徑比=（患肢周徑-健肢周徑）/健肢周徑×100%。治愈標(biāo)準(zhǔn)為：臨床癥狀和體征消失，肢體周徑比＜5，CDFI檢查示深靜脈血流通暢，拔管后無肉眼可見血栓，未并發(fā)PTE。

1.5 并發(fā)癥 有無置管處出血、靜脈內(nèi)膜損傷、置管途徑靜脈炎，其他部位出血，PTE等。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)現(xiàn)DVT 時6 例病人臨床特征 6 例病人中，男性4 例，女性2 例，年齡范圍為33～72 歲。其中5例為慢加急性肝衰竭，1例為急性肝衰竭。4例病人基礎(chǔ)疾病為肝硬化失代償期，Child-Pugh分級均為C級。Padua 評分均為高危，Wells 評分均為高度。見表1。

表1 發(fā)現(xiàn)DVT時6 例病人臨床特征

2.2 DVT 的具體情況、治療方案、療效及轉(zhuǎn)歸 6例病人中，發(fā)現(xiàn)DVT 的時間為人工肝治療后的第2～10 天。部位為股靜脈和（或）髂靜脈，1 例合并脛后靜脈、肌間靜脈血栓形成。3 例病人經(jīng)放置臨時性下腔靜脈濾器+機械吸栓術(shù)后血栓消失，未復(fù)發(fā)。1例病人經(jīng)過低分子肝素抗凝，管腔內(nèi)UK 溶栓后血栓消失，安全拔管。2 例病人抗凝治療后安全拔管，未發(fā)現(xiàn)DVT 治療相關(guān)并發(fā)癥。疾病轉(zhuǎn)歸：2 例行肝移植術(shù)；2例死亡；2例自動出院，預(yù)后不詳。見表2。

表2 DVT的具體情況、治療方案、療效及轉(zhuǎn)歸

3 討論

VTE 指血液在靜脈內(nèi)異常地凝結(jié)，引起血管完全或不完全阻塞，導(dǎo)致靜脈回流障礙性疾病，包括DVT 和肺栓塞。DVT 可發(fā)生在身體的任何部位，以下肢最常見，血栓可脫落上行入肺部致PTE，嚴重威脅病人生命［5］。Zhang［6］等通過分析90 家醫(yī)院的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)10 年來（2007—2016 年）我國VTE 的住院率從3.2/10 萬人上升到17.5/10 萬人，但采取了合理預(yù)防VTE 措施的內(nèi)科住院病人僅為6.0%［7］。Barba等［8］研究發(fā)現(xiàn)，VTE 與中重度肝病病人的死亡率增加相關(guān)，建議存在高風(fēng)險因素的病人應(yīng)采取適當(dāng)措施預(yù)防VTE。

肝衰竭時肝細胞大量壞死致肝臟合成凝血因子減少，脾功能亢進致血小板減少，一直被認為處于低凝狀態(tài)，這在理論上可以保護他們免受VTE 事件的影響。然而，De Stefano 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，肝病病人凝血酶生成能力完整，對血栓調(diào)節(jié)蛋白的作用具有抵抗力。與生理性止血平衡相比，這種再平衡系統(tǒng)更加不穩(wěn)定，反而容易出現(xiàn)出血和血栓并發(fā)癥。但由于肝病病人普遍被排除在VTE 預(yù)防性抗凝的大型臨床試驗之外，預(yù)防和治療肝病病人VTE 的安全性和有效性了解甚少［10］，在該高危人群中是否需要預(yù)防VTE 尚未達成共識［11］。本研究在216 例肝衰竭病人中發(fā)現(xiàn)6 例有癥狀的下肢DVT，發(fā)病率較高（6/216，2.8%），考慮與病人長期臥床、留置管時間較長、肝功能損害重未行預(yù)防性抗凝治療等相關(guān)。

參照《下肢深靜脈血栓形成介入治療規(guī)范的專家共識（第2 版）》［12］，下肢DVT 按發(fā)病時間分為：①急性期；②亞急性期；③慢性期；④后遺癥期；⑤慢性期或后遺癥期急性發(fā)作。每個時期的DVT 處理策略不同。如血栓不大，可以拔除深靜脈置管［2］。但急性期DVT 與血管壁附著不牢固，容易脫落，尤其是股靜脈/髂靜脈形成的血栓體積可能較大，一旦脫落引起PTE 風(fēng)險較大，特別是已經(jīng)有血栓癥狀的病人。另一方面，對于已知有DVT 的情況，應(yīng)避免“明知故犯”。出于安全的考慮，發(fā)現(xiàn)DVT 后是否拔管應(yīng)慎重考慮。本文所涉及的均為急性DVT，治療方法包括抗凝、溶栓、下腔靜脈濾器置入和機械取栓等［13］。抗凝治療既可阻止血栓的繼續(xù)蔓延和復(fù)發(fā)，有利于血栓自溶和管腔再通，又可減少PTE 的發(fā)生率及死亡率，適用于血栓形成的各個時期，尤其對溶栓和手術(shù)有顧忌者［14］。常用藥物包括UFH、LMWH、直接靜脈Ⅱa 因子抑制劑（如阿加曲班）、直接口服抗凝藥物（direct oral anticoagulants，DOACs）（如利伐沙班等）。溶栓治療可以快速清除血栓，恢復(fù)血流，避免血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）等并發(fā)癥［15］，但全身溶栓極易誘發(fā)出血等致命性并發(fā)癥。而置管溶栓治療可以使藥物快速直接作用于栓塞部位，在最短的時刻內(nèi)達到最佳溶栓作用，降低PTS 發(fā)生率［16］。下腔靜脈濾器置入是預(yù)防遠端血栓脫落時發(fā)生PTE 的重要措施，本身不能治療VTE，并可能加重DVT，指南中對于存在抗凝禁忌的病人推薦使用臨時性濾器［17］。本研究中6 例病人DVT 的治療方案不同，顯示出醫(yī)生治療時的困惑，以及晚期肝病病人VTE 管理的實踐差異。

肝衰竭病人凝血功能差，溶栓和介入治療存在出血和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險。本文中3例病人經(jīng)過LMWH 和利伐沙班抗凝治療后未出現(xiàn)相關(guān)副作用，且臨床操作簡便、無創(chuàng)。因此，結(jié)合臨床實際，對于肝衰竭并DVT 的病人抗凝治療可能是首選治療方式，抗凝治療療效不佳時可選擇其他方案。華法林雖可安全用于肝功能不全病人，但在治療期間，肝病導(dǎo)致基線INR 升高可能導(dǎo)致INR 靶點不明確［18-19］。LMWH 持續(xù)時間較短，可以輕松且準(zhǔn)確地調(diào)整劑量，出血時可使用魚精蛋白拮抗，在肝功能不全病人中具有良好的安全性［20］，可作為首選抗凝藥物。最近的研究表明，與UFH 相比，LMWH 與改善預(yù)后獨立相關(guān)［21］。然而，皮下注射可能會限制依從性，肝功能損害時較低的抗Xa水平會限制療效監(jiān)測［22］。阿加曲班能進入血栓內(nèi)部，對血栓中凝血酶抑制能力強于肝素，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）及存在HIT風(fēng)險的病人更適合。鄒鵬飛等［23］在人工肝治療過程中使用小劑量阿加曲班體外抗凝，安全性較好。但尚無阿加曲班治療肝衰竭合并DVT的報道。DOACs 主要通過肝臟清除，利伐沙班誘導(dǎo)肝毒性的初步報告阻礙了DOACs 在肝病病人中治療的早期適應(yīng)證［24］。一項關(guān)于利伐沙班與華法林抗凝治療肝硬化并發(fā)門靜脈血栓形成的隨機對照研究顯示利伐沙班的安全性及有效性較高［25］。雖然，DOACs 越來越多地應(yīng)用于肝病病人，但在進展期慢性肝病病人中的安全性數(shù)據(jù)仍然有限。Semmler 等［26］對2010年1 月至2020 年9 月期間接受DOACs/維生素K 拮抗劑/LMWH 治療的肝病病人進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)由于自發(fā)性出血事件的發(fā)生率較高，因此，進展期慢性肝病病人應(yīng)謹慎使用包括DOACs 在內(nèi)的抗凝劑。

綜上，根據(jù)本研究中6 例下肢DVT 的成功診治經(jīng)過，對于人工肝治療后并發(fā)下肢DVT 的肝衰竭病人，建議：（1）術(shù)前完善血常規(guī)、止凝血功能、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S 等檢查，結(jié)合血栓彈力圖評估病人全血凝血功能與纖溶能力，預(yù)測血栓及出血的概率，選擇合適的抗凝方案。如存在肝硬化、門脈高壓，應(yīng)完善胃鏡評估食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險，出血風(fēng)險大者建議先行內(nèi)鏡下治療。（2）超聲引導(dǎo)下深靜脈置管，避免反復(fù)穿刺，根據(jù)擬置管血管條件選擇合適的導(dǎo)管，建議導(dǎo)管外徑與置管靜脈內(nèi)徑比值≤0.45%［9］。（3）術(shù)中每2 小時監(jiān)測APTT、INR 等評估抗凝效果，及時調(diào)整抗凝藥物劑量。（4）術(shù)后及時給予UFH 正壓封管，監(jiān)測凝血狀態(tài)及并發(fā)癥。（5）定期復(fù)查深靜脈彩超。一旦發(fā)現(xiàn)DVT，如血栓在管腔內(nèi)和/或體積較小，可緩慢勻速拔除留置管。如血栓在管腔外和（或）體積較大，可予以LMWH 抗凝治療3～5 d 后復(fù)查CDFI，血栓明顯縮小者可直接拔除留置管，如血栓仍較大，聯(lián)系血管外科放置下肢靜脈臨時濾器+置管溶栓或機械吸栓治療。研究肝衰竭病人VTE 的預(yù)防和治療是非常具有挑戰(zhàn)性的，需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尋找安全可靠的方案。