膿毒癥新生兒早期腎損傷的致病因素和風險評估

張寧，李博，陳蓉，張春磊，馬常建，高健

作者單位：1濰坊醫學院兒科系，山東 濰坊 261053；

2濰坊市婦幼保健院兒科，山東 濰坊 261011

急性腎損傷（AKI）特征是腎小球濾過率突然降低。由于新生兒AKI 通常是無癥狀的，如果不進行相關調查，許多此類病例將被漏檢［1］。因此，評估AKI的易感因素和發現早期亞臨床表現對于提高該病的治療效果非常重要。本課題研究引起膿毒癥腎損傷危險因素，以指導臨床重點關注高風險人群，降低嚴重膿毒癥腎損傷病兒的發病率和死亡率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年10 月至2018 年9 月濰坊市婦幼保健院新生兒科收住的被確診為膿毒癥的新生兒61 例，根據尿微量白蛋白升高與否，分為腎小球損傷組21 例和腎小球無損傷組40 例。所有病例經過新生兒監護人簽署知情同意書，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 新生兒膿毒癥診斷標準（納入標準） 參照新生兒敗血癥診療方案（2003 年）及第四版《實用新生兒學》敗血癥的診斷標準，具有臨床表現且具有以下任一條：（1）非特異性檢查≥2 條；（2）血標本病原菌抗原或DNA檢測陽性。

全身表現：（1）體溫改變，可有發熱或低體溫；（2）少吃、少哭、少動、面色欠佳、四肢涼、體重不增或增長緩慢；（3）黃疸：有時是敗血癥的惟一表現，嚴重時可發展為膽紅素腦??；（4）休克，四肢冰涼，伴花斑，股動脈搏動減弱，毛細血管充盈時間延長，血壓降低，嚴重時可有彌漫性血管內凝血（DIC）。

各系統表現：（1）皮膚、黏膜：硬腫癥，皮下壞疽，膿皰瘡，臍周或其他部位蜂窩織炎，甲床感染，皮膚燒灼傷，瘀斑、瘀點，口腔黏膜有挑割損傷。（2）消化系統：厭食、腹脹、嘔吐、腹瀉，嚴重時可出現中毒性腸麻痹或壞死性小腸結腸炎（NEC），后期可出現肝脾腫大。（3）呼吸系統：氣促、發紺、呼吸不規則或呼吸暫停。（4）中樞神經系統：易合并化膿性腦膜炎。表現為嗜睡、激惹、驚厥、前囟張力及四肢肌張力增高等。（5）心血管系統：感染性心內膜炎、感染性休克。（6）血液系統：可合并血小板減少、出血傾向。（7）泌尿系統感染。（8）其他：骨關節化膿性炎癥、骨髓炎及深部膿腫等。

非特異性檢查：（1）白細胞（WBC）計數：出生12 h 以后采血結果較為可靠。WBC 減少（＜5×109/L），或WBC 增多（≤3 d 者WBC＞25×109/L；＞3 d 者WBC＞20×109/L）。（2）白細胞分類：桿狀核細胞/中性粒細胞（L/T）≥0.16。（3）C-反應蛋白（CRP）：炎癥發生6～8 h后即可升高，≥8 mg/L（末梢血方法）。血清降鈣素原（PCT）或白細胞介素6（IL-6）測定。（4）血小板≤100×109/L。（5）微量血沉≥15 mm/h。

1.3 排除標準 排除伴有以下疾病或情況者：先天畸形兒（心、腦、腎）；遺傳代謝類疾??；單純急性腎損傷；各類腫瘤；合并病毒性心肌炎；合并重癥肝炎及肝硬化；膿毒癥病兒其孕母未進行胎盤病理檢查者；孕母未正規產檢，產檢、分娩資料不全的病兒；新生兒近親屬不能配合者。

1.4 資料采集 收集兩組新生兒的母親妊娠史、羊水、臍帶及胎盤情況、胎盤病理、新生兒出生史、性別、新生兒出生體質量、身高、Apgar 評分、膿毒癥病兒住院期間詳細資料（輔助檢查、治療措施、病情進展、出院診斷等）、血液、尿液檢查等。

測定兩組新生兒血清肌酐、尿素氮、尿酸、胱抑素C 及尿肌酐、尿β2-微球蛋白和尿微量白蛋白水平。根據上述資料估算新生兒的腎小球濾過率（eGFR）。胎盤病理由兩名病理科醫生進行病理診斷。

1.5 統計學方法 使用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以±s 表示，比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗、連續校正χ2檢驗（必要時）、Fisher確切檢驗（必要時），不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）描述，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、胎齡、出生體質量、分娩方式及日齡等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 新生兒膿毒癥61例一般資料比較

2.2 新生兒膿毒癥早期腎小球功能損傷的單因素分析 病兒使用呼吸機、出現黃疸、合并新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）、凝血功能障礙、絨毛膜羊膜炎、PCT 增高是新生兒膿毒癥出現早期腎小球功能損傷的危險因素。兩組性別、是否早產、是否為低出生體質量兒、合并電解質紊亂、腦損傷及CRP 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 新生兒膿毒癥早期腎小球損傷的單因素分析

2.3 新生兒膿毒癥早期腎小球功能損傷的多因素logistic 回歸分析 對單因素分析中有統計學意義的危險因素：使用呼吸機、出現黃疸、合并新生兒呼吸窘迫綜合征、凝血功能障礙、胎盤病理證實的絨毛膜羊膜炎、降鈣素原增高等，進一步行logistic 回歸分析，結果顯示出現黃疸［P=0.005，OR=10.86，95%CI（2.05，57.67）］、凝血功能障礙［P=0.012，OR=9.75，95%CI（1.66，57.40）］及降鈣素原增高［P=0.009，OR=1.07，95%CI（1.02，1.13）］是膿毒癥新生兒發生早期腎小球功能損傷的主要危險因素。見表3。

表3 新生兒膿毒癥早期腎小球功能損傷的多因素logistic回歸分析

3 討論

膿毒癥是一種致命的器官功能障礙，由宿主對感染的反應失調引起［2］。報道顯示，在我國新生兒膿毒癥的發病率為4.51%，病死率高達26.67%［3］。膿毒癥一直是新生兒群體中發生AKI的一個危險因素，占AKI 病例的78%。發展為膿毒癥的新生兒通常認為易患AKI，盡管維持全身血壓和腎血流，AKI仍可能發生，這表明敗血癥可能直接通過影響微血管損傷腎臟［4］。急性腎損傷是膿毒癥死亡的獨立危險因素［5］，Hoste 等［6］對急性腎損傷進行的全球流行病調查（AKI-EPI）研究結果顯示，危重病人急性腎損傷的發生率高達57.3%，也表示腎損傷是影響危重病人短期和長期死亡率的獨立危險因素。

3.1 凝血功能 凝血指標異常與早期腎功能損害相關。在膿毒癥的初始階段，約20%～50%的病人會出現血小板減少，與病程中沒有出現血小板減少的病人相比這部分病人的預后通常較差［7］。T?kés-Füzesi 等［8］應用流式細胞儀測量外周血血小板的衍生微粒，結果顯示與對照組相比，膿毒癥相關腎損傷病人的外周血中血小板衍生微粒的數量明顯增高。多項研究結果均認為血小板激活參與的凝血功能紊亂是膿毒癥相關性腎損傷的發病機制之一［9-10］。本研究顯示凝血功能障礙是膿毒癥新生兒發生早期腎小球功能損傷的主要危險因素，查閱文獻未發現具體相關機制的描述，不過血小板聚集在腎小球內可釋放二十烷類花生酸衍生物和生長因子等，促進腎小球的炎性改變相關，可引起腎小球損傷，考慮與此因素相關。

3.2 PCT Jensen等［11］研究發現膿毒癥病人血PCT升高與膿毒癥導致的腎臟等器官功能障礙相關。PCT 可以作為膿毒癥AKI 發生的早期預警指標，并與AKI 的嚴重程度成正相關［12-13］。本次研究示PCT增高是膿毒癥新生兒發生早期腎小球功能損傷的主要危險因素，其可能機制為，膿毒癥發生時，細菌、病毒和原蟲等作為抗原與特異性抗體相結合，形成免疫復合物，免疫復合物隨血液流經到腎臟不能被過濾，沉積于腎小球內皮細胞，引起腎小球病變。PCT 是反應膿毒癥嚴重程度的指標，膿毒癥越嚴重，沉積于腎臟的循環免疫復合物對腎小球的損傷越嚴重，故應綜合分析PCT 增高在膿毒癥早期腎小球功能損傷中相關危險因素，對膿毒癥新生兒，如果PCT 數值明顯升高，提示感染較重，應及早檢測其腎臟功能，及時干預。

3.3 新生兒高膽紅素血癥 越來越多的研究表明，除了對神經系統造成損害外，高膽紅素血癥還可引起多器官如胃腸、心血管和腎臟等功能損害，特別是由于膽紅素結晶的沉淀引起的腎臟組織損害較為多見［14］。研究表明［15-16］黃疸能刺激腎血流重新分布，影響腎實質的血流灌注，容易導致急性腎功能損傷，袁霞［16］研究表明黃疸病兒血中膽紅素水平的升高會增加新生兒腎臟和肝臟的負擔，病理狀態下的敗血癥增加了新生兒肝腎功能損傷的風險，并表明黃疸是新生兒敗血癥早期腎功能損傷的獨立危險因素。本研究提示出現黃疸是膿毒癥新生兒發生早期腎小球功能損傷的主要危險因素，查閱文獻并未發現有新生兒黃疸與腎小球損傷發生機制的相關研究，考慮可能機制為膽紅素結晶在腎臟組織中的沉淀所致。黃疸有時是新生兒膿毒癥的唯一表現，故當新生兒出現黃疸并迅速加重時，應注意監測早期腎功能變化。

3.4 絨毛膜羊膜炎（CAM） 國內外報道表明CAM與新生兒敗血癥密切相關。早發型膿毒癥主要來自子宮內，其次是母體血液感染，或更常見的是絨毛膜羊膜炎［17］。此外，CAM 與新生兒窒息、圍產期腦損傷、圍產期死亡等有密切關系。CAM 可影響母體與胎兒間的氧氣和營養物質交換，進而導致胎兒宮內缺氧、新生兒窒息等的發生［18］。CAM 可分為臨床型絨毛膜羊膜炎和組織學絨毛膜羊膜炎（histological chorioamnionitis，HCA），HCA 可導致血管內皮損傷，絨毛小葉血管血栓形成，纖維蛋白樣物沉著在絨毛膜板下和絨毛間，導致絨毛灌注不足，進而影響胎兒的氧氣和血液供給。這些病理變化可能與胎兒感染，生長受限，神經損傷或死亡有關。綜上所述，盡管絨毛膜羊膜炎不能直接導致新生兒膿毒癥腎損傷的發生，但是絨毛膜羊膜炎與新生兒膿毒癥有密切關系，可能是導致膿毒癥致腎損傷的高危因素，故不應考慮CAM 是膿毒癥腎損傷研究的獨立危險因素，而應該上述因素綜合分析得出相關危險因素。

本研究結果表明，出現黃疸、凝血功能障礙及PCT增高是新生兒膿毒癥腎小球損傷的主要危險因素。在臨床工作中應重點關注有以上危險因素的膿毒癥病兒，可提前干預以期預防腎功能損傷的發生。

本研究也存在局限性，入選的樣本量有限，需要大規模、多中心的臨床研究進一步驗證和研究；本次研究進行的是橫斷面分析，未對實驗對象進行長期隨訪，膿毒癥新生兒發生腎損傷對病人遠期腎功能的影響還需要進一步的研究隨訪。