血清絲氨酸蛋白酶抑制劑B1在妊娠期糖尿病診斷及妊娠結(jié)局評估中的價值▲

蔡俊杰 沈 劼

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院檢驗(yàn)科，上海市 201204，電子郵箱：ccccjj123456@163.com )

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指在婦女妊娠過程中首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖尿病。隨著社會的發(fā)展，GDM的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1-3]。GDM患者血糖若未得到及時有效的控制，可導(dǎo)致自然流產(chǎn)、胎兒畸形、胎兒呼吸窘迫等一系列并發(fā)癥的發(fā)生，因此早診斷、早治療對GDM患者具有十分重要的臨床意義[4-6]。關(guān)于GDM的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。研究表明，妊娠中晚期，孕婦體內(nèi)抗胰島素樣物質(zhì)水平會隨著孕周的增加而上升，導(dǎo)致機(jī)體對胰島素的敏感性下降，血糖升高，進(jìn)而引發(fā)GDM。這提示胰島素抵抗與GDM的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，及時改善胰島素抵抗對治療及預(yù)防GDM十分必要[7-8]。絲氨酸蛋白酶抑制劑B1(serine protease inhibitor B1，SerpinB1)作為一類肝源性分泌蛋白，對多種蛋白酶的活性具有一定的抑制作用[9]。既往研究發(fā)現(xiàn)，在胰島素抵抗小鼠模型中，血漿及肝臟SerpinB1水平顯著上升，這提示SerpinB1與胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[10]。但目前關(guān)于SerpinB1在GDM中表達(dá)情況的研究報告尚少。基于此，本研究探討SerpinB1在GDM診斷及GDM孕婦不良妊娠結(jié)局評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年10月至2020年1月于我院產(chǎn)科門診定期進(jìn)行常規(guī)孕期檢查的264例孕24周孕婦的臨床資料。將診斷為GDM的83例孕婦作為觀察組，181例正常孕婦作為對照組。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥20周歲；(2)GDM診斷參考《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[11]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖>5.1 mmol/L、口服75 g葡萄糖1 h后血糖>10.0 mmol/L、口服75 g葡萄糖2 h后血糖>8.5 mmol/L，符合上述三項(xiàng)中的一項(xiàng)及以上者即可確診；(3)首次確診；(4)未合并其他嚴(yán)重疾病；(5)未使用過治療糖尿病的藥物；(6)臨床資料完整。對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥20周歲；(2)未合并其他嚴(yán)重疾病；(3)臨床資料完整；(4)體檢結(jié)果正常。兩組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有糖尿病史或有糖尿病家族史；(2)合并惡性腫瘤；(3)有高血壓、心血管疾病等病史；(4)依從性差。兩組研究對象的年齡、孕次及體質(zhì)指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象及其家屬均對本研究知情同意。

表1 兩組一般資料的比較(x±s)

1.2 方法 收集所有研究對象的年齡、身高、體重、孕次等一般資料，計算體質(zhì)指數(shù)。所有研究對象禁食12 h后，抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心5 min，分離血清。采用BK-400生化分析儀(山東博科生物集團(tuán))檢測空腹血糖；采用H9全自動糖化血紅蛋白檢測儀(深圳普門科技股份有限公司)檢測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平；采用CI1000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(北京利德曼生化股份有限公司)檢測空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)水平，并計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指數(shù)，HOMA-IR指數(shù)=空腹血糖×FINS/22.5[12]；采用ELISA(瑞士Hamilton Microlab STAR多功能酶標(biāo)儀)檢測SerpinB1水平。

GDM 孕婦均給予糖尿病飲食和運(yùn)動指導(dǎo)，2周后對于血糖控制不滿意者給予皮下注射胰島素治療，分娩前所有孕婦的血糖均控制滿意。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組SerpinB1、空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指數(shù)，分析觀察組SerpinB1水平與空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指數(shù)的相關(guān)性；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析SerpinB1水平診斷GDM的價值。將觀察組根據(jù)妊娠結(jié)局進(jìn)一步分為不良結(jié)局組(16例)及正常結(jié)局組(67例)，比較兩組SerpinB1水平，并分析SerpinB1水平在評估GDM孕婦妊娠結(jié)局中的價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。采用Pearson檢驗(yàn)分析觀察組SerpinB1水平與空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指數(shù)的相關(guān)性，采用ROC曲線分析SerpinB1水平在GDM診斷及GDM孕婦妊娠結(jié)局評估中的價值。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組和對照組SerpinB1、空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指數(shù)的比較 觀察組SerpinB1、空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指數(shù)均高于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組SerpinB1、空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指數(shù)的比較(x±s)

2.2 觀察組SerpinB1水平與空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指數(shù)的相關(guān)性 觀察組SerpinB1水平與空腹血糖、FINS水平及HOMA-IR指數(shù)均呈正相關(guān)(均P<0.05)，而與HbA1c水平無相關(guān)性(P>0.05)，見表3。

表3 觀察組SerpinB1水平與HbA1c、空腹血糖、FINS水平及HOMA-IR指數(shù)的相關(guān)性分析

2.3 SerpinB1水平診斷GDM的價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)SerpinB1最佳截斷值為2.712 ng/mL時，其診斷GDM的曲線下面積為0.883(95%CI:0.840，0.926；P<0.001)，靈敏度和特異度分別為0.831、0.823，見圖1。

圖1 SerpinB1水平診斷GDM的ROC曲線

2.4 不良結(jié)局組與正常結(jié)局組GDM孕婦SerpinB1水平的比較 83例GDM孕婦中，出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局16例，其中胎兒呼吸窘迫4例，早產(chǎn)10例，低出生體重兒2例。相較于正常結(jié)局組，不良結(jié)局組的SerpinB1水平更高，見表4。

表4 不良結(jié)局組與正常結(jié)局組GDM孕婦SerpinB1水平的比較(x±s，ng/mL)

2.5 SerpinB1水平預(yù)測GDM孕婦妊娠結(jié)局的價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)SerpinB1最佳截斷值為3.516 ng/mL時，其預(yù)測GDM孕婦出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的曲線下面積為0.813(95%CI：0.672，0.935；P<0.001)，靈敏度和特異度分別為0.813、0.746，見圖2。

圖2 SerpinB1水平預(yù)測GDM孕婦出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局的ROC曲線

3 討 論

1824年有學(xué)者首次報告了妊娠期高血糖病例，之后隨著社會的發(fā)展及篩查力度的加大，GDM的發(fā)病率呈不斷上升趨勢[13]。GDM的發(fā)生與多種不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)，是影響孕婦及胎兒生命健康的重要問題之一。研究表明，GDM短期內(nèi)可能會導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)早產(chǎn)、流產(chǎn)、難產(chǎn)、羊水過多、胎兒呼吸窘迫、巨大兒等不良事件，而長期則可能導(dǎo)致孕產(chǎn)婦患2型糖尿病的風(fēng)險增加，其是導(dǎo)致中老年婦女患2型糖尿病的主要原因之一[14]。還有研究表明，GDM孕婦子代還存在青春期肥胖、生長速度過快、糖耐量較差等風(fēng)險[15]。因此，探討GDM發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制并尋求治療GDM的特異性靶點(diǎn)，具有十分重要的臨床意義。

近年來，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為胰島素敏感度下降、胰島素抵抗是導(dǎo)致GDM發(fā)生的主要原因。胰島素抵抗是指胰島素刺激后機(jī)體胰島素靶器官對葡萄糖攝取和利用能力下降，是糖尿病發(fā)生和發(fā)展的前提。在妊娠期中，胰島素抵抗是機(jī)體對特殊生理階段營養(yǎng)需求的一種適應(yīng)性反應(yīng)[16]。HbA1c是一類酮胺化合物，主要由紅細(xì)胞合成，其水平及合成速度往往與血糖水平密切相關(guān)，機(jī)體血糖水平越高，HbA1c水平越高，且HbA1c在體內(nèi)穩(wěn)定，不受即時抽血時間及短期胰島素使用情況的影響，因此臨床上將HbA1c作為評估孕婦血糖控制情況的指標(biāo)之一[17]。既往已有研究證實(shí)，GDM孕婦空腹血糖及HOMA-IR指數(shù)較正常孕婦升高[18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指數(shù)均高于對照組(均P<0.05)，這與上述研究結(jié)果相似。

SerpinB1又稱為中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員之一。研究證實(shí)，SerpinB1可作為炎性狀態(tài)下的保護(hù)因子，對多種蛋白酶的活性產(chǎn)生抑制作用從而參與調(diào)控炎性反應(yīng)[10]。既往研究顯示，2型糖尿病患者的血清SerpinB1水平顯著高于正常人群[9]。孫賀等[19]發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦的血清SerpinB1水平有所上升，血清SerpinB1水平可作為預(yù)測GDM發(fā)生的輔助指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清SerpinB1水平高于對照組(P<0.05)，當(dāng)截斷值為2.712 ng/mL時，其診斷GDM的曲線下面積為0.883，這與上述研究結(jié)果相似。有研究證實(shí)，胰島素抵抗與中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶水平存在一定聯(lián)系，但具體的相關(guān)性仍存一定爭議[20]。國外有研究報告，在非糖尿病人群中，血清SerpinB1水平與胰島素敏感指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[21]。還有研究報告，在存在2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險因素的人群中，血清SerpinB1水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組SerpinB1水平與空腹血糖、FINS水平及HOMA-IR指數(shù)均呈正相關(guān)(均P<0.05)，而與HbA1c水平之間無相關(guān)性(P>0.05)。其原因可能與SerpinB1抑制中性粒細(xì)胞蛋白酶，并促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖有關(guān)。本研究進(jìn)一步通過ROC曲線分析血清SerpinB1水平評估GDM孕婦妊娠結(jié)局的價值，結(jié)果顯示，當(dāng)SerpinB1截斷值為3.516 ng/mL時，其預(yù)測GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的曲線下面積為0.813(P<0.05)。這也提示血清SerpinB1水平可作為評估GDM孕婦妊娠結(jié)局的輔助指標(biāo)之一。

本研究也存在一定局限性：本研究為單中心、回顧性研究，樣本量較小，部分臨床數(shù)據(jù)缺失，且未對孕婦進(jìn)行中長期隨訪，難以評估血清SerpinB1水平對分娩后產(chǎn)婦及胎兒的影響。

綜上所述，GDM孕婦血清SerpinB1水平上升，與胰島素抵抗存在一定關(guān)系；SerpinB1水平在GDM診斷及GDM孕婦不良妊娠結(jié)局評估中均具有一定的臨床價值。