健脾滲濕法聯合利拉魯肽治療對2型糖尿病合并肥胖患者病情控制及血管內皮功能的影響▲

劉 霞 李 禎 曹靜雯 魚天英 張彥利 宋圓華

(陜西省榆林市中醫醫院內分泌糖尿病科，榆林市 719000，電子郵箱：sszzc677@163.com)

2型糖尿病是多種危重癥的獨立危險因素[1]，控制糖尿病進展是臨床廣泛關注的焦點。而超重、肥胖是影響糖尿病發生及發展的危險因素，研究顯示，超重可促進糖尿病并發癥的發生[2]。尋找一種既能降糖又能減重的治療方法，對于控制糖尿病病情及減少并發癥的發生具有重要的意義。利拉魯肽，商品名稱為諾和力，是近年來眾多糖尿病相關指南推薦使用的一種新型降糖藥[3]。利拉魯肽能夠改善2型糖尿病患者的胰島功能，可以通過調節血管內皮細胞功能保護心血管系統，同時具有減輕患者體重的作用[4]。中醫認為，2型糖尿病肥胖的主要病機是脾運失健致濕濁內生，故應該從滲濕祛濁、運脾健脾著手進行治療。基于此，本研究使用健脾滲濕法聯合利拉魯肽治療2型糖尿病合并肥胖的患者，觀察患者的病情控制情況，以及血清內皮素、可溶性內皮糖蛋白(soluble endoglin，sEng)等血管內皮功能相關因子的水平變化，以期為中西醫結合治療2型糖尿病合并肥胖的臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2018年12月至2019年12月在本院接受利拉魯肽治療的48例患者(對照組)及接受健脾滲濕中藥制劑聯合利拉魯肽治療的48例患者(研究組)，回顧性分析其臨床資料。對照組患者年齡36～59(42.23±3.18)歲，男性26例、女性22例；研究組患者年齡38～62(43.29±2.48)歲，男性25例、女性23例。兩組患者的年齡、性別差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)符合1999年世界衛生組織制定的2型糖尿病診斷及分型標準[5]；(2)符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]中的“脾虛痰濕”標準，即主癥為形體肥胖、頭身困重、心煩畏熱、倦怠乏力、胸脘腹脹，次癥為渴喜冷飲、多食易饑、咽干口燥，舌紅苔黃膩，脈滑數；(3)入組前使用降糖藥物二甲雙胍治療，且血糖、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)控制不佳；(4)符合《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》[7]中的肥胖標準，即體質指數>25 kg/m2；(5)患者或其家屬知情同意。排除標準：(1)存在認知功能障礙或無法進行獨立溝通者；(2)臨床資料不完整者；(3)存在嚴重的糖尿病并發癥者或伴有感染者；(4)存在嚴重的心、肝、腦、腎功能不全者；(5)有胰腺炎、甲狀腺髓樣癌及多發性內分泌腺瘤綜合征病史或家族史；(6)有炎性反應性腸病和糖尿病胃輕癱者；(7)妊娠期或哺乳期的婦女；(8)未檢測本研究觀察指標者和未在規定時間檢測者。

1.3 治療方法 所有患者均接受了一對一的糖尿病教育，以及個體化糖尿病飲食和運動干預。所有患者均接受利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司，批準文號：J20110026)治療，1次/d，于任意時間皮下注射給藥，注射部位主要為腹部、大腿、上臂；起始劑量為0.6 mg/d，至少1周后將劑量增大至1.2 mg/d，最大劑量不超過1.8 mg/d。研究組患者在此基礎上聯合健脾滲濕中藥制劑治療，中藥組方包括黨參12 g、茯苓12 g、熟地黃12 g、車前子12 g、白扁豆10 g、澤瀉9 g、豬苓9 g、山藥9 g、麥冬9 g、陳皮9 g、白術6 g、草豆蔻6 g、五味子6 g、葛根6 g、通草3 g、肉桂3 g，煎后取汁，200 mL/次，2 次/d。兩組患者均完成了連續2個月的藥物治療。

1.4 觀察指標 收集并比較兩組患者治療前、治療2個月后的空腹血糖水平、空腹胰島素水平、HbA1c水平、體質指數以及血清內皮素、sEng、一氧化氮和內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)水平，并計算穩態模型胰島素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指數。所有血液指標均在我院檢驗科進行統一檢測。其中，使用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖，使用比濁法檢測HbA1c，通過硝酸還原比色法檢測一氧化氮，均使用貝克曼AU680全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)測定。HOMA-IR指數=(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5。通過放射免疫法檢測血清內皮素水平，使用SN-695型智能放免γ測量儀(上海核福光電儀器有限公司)測定。通過ELISA法檢測sEng水平、eNOS水平、空腹胰島素水平，應用M200 PRO型多功能酶標儀(瑞士Tecan公司)測定。

1.5 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；正態分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指數、體質指數的比較 治療前，兩組患者的空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指數、體質指數比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者的空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指數、體質指數均低于治療前，且研究組以上指標均低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指數、體質指數的比較(x±s)

組別nHOMA-IR指數治療前治療后t值P值體質指數(kg/m2)治療前治療后t值P值對照組4812.01±3.1310.09±2.183.4870.00129.06±4.2627.01±1.653.1090.002研究組4811.82±3.419.01±2.165.703<0.00128.59±4.1925.41±1.105.086<0.001 t值0.2842.4380.5455.590P值0.7770.0170.587<0.001

2.2 兩組患者血清內皮素水平的比較 治療前，兩組患者的血清內皮素水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的血清內皮素水平均低于治療前，且研究組上述指標低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清內皮素水平的比較(x±s，ng/L)

2.3 兩組患者血清sEng水平的比較 治療前，兩組患者的血清sEng水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的血清sEng水平均低于治療前，且研究組上述指標低于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血清sEng水平的比較(x±s，μg/mL)

2.4 兩組患者血清一氧化氮和eNOS水平的比較 治療前，兩組患者的血清一氧化氮和eNOS水平差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者的血清一氧化氮和eNOS水平均高于治療前，且研究組以上指標均高于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清一氧化氮和eNOS水平的比較(x±s)

3 討 論

近年來，隨著社會的進步，人們的生活方式及飲食結構也發生了重大改變，從而導致肥胖發生率呈現迅速上升的趨勢，2型糖尿病的患病率也呈現明顯上升趨勢[8]。有研究表明，體質指數升高能增加2型糖尿病的患病風險[9]。肥胖者多存在胰島素抵抗，而胰島素抵抗會導致β細胞功能惡化，從而造成胰島素分泌缺陷。胰島素抵抗與胰島素分泌缺陷共同導致2型糖尿病的發生[10]。以往的單純西醫治療常出現各種毒副作用，如消化不良、感染、藥物耐受等，尤其是針對肥胖患者，并無控制體重的有效藥物。

利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)類似物，GLP-1是一種內源性腸促胰島素激素，可刺激胰島β細胞以葡萄糖濃度依賴性的方式分泌胰島素，促進人體對胰島素的吸收，進而改善血管內皮功能、控制炎癥以及調控氧化應激反應[11]。利拉魯肽與天然的GLP-1有97%的同源性，既克服了天然GLP-1易被二肽基肽酶4降解的問題，又保留了天然GLP-1的作用，對控制血糖和減重均具有較好的效果。中醫認為， 2型糖尿病合并肥胖的患者因脾失健運而出現濕濁內生，治療應采用健脾為本、輔以利濕的方法。本研究中所使用的健脾滲濕中藥制劑中的黨參、白扁豆、白術、五味子具有燥濕利水、補氣健脾的功效；茯苓、澤瀉具有化痰導滯、利水滲濕的功效；熟地黃、山藥、麥冬具有養陰和營、健脾益氣的功效；車前子、葛根具有利濕清熱的功效；陳皮、通草、草豆蔻、肉桂具有理氣健脾的功效[12]。全方具有益氣健脾、滲濕祛濁、治本不忘標、驅邪不傷正的特點。

血清內皮素是目前為止發現的最強的縮血管物質，對維持基礎血管張力與心血管系統穩態具有重要作用[13]；一氧化氮是血管內皮源性松弛因子的主要成分，對抑制血小板黏附、維持血管平滑肌具有重要作用[14]。一氧化氮和內皮素的水平在一定程度上反映了血管內皮功能的狀態。內皮糖蛋白又稱為CD105，是轉化生長因子β受體復合物的主要成分之一，主要存在于內皮細胞表面，與血管的生成密切相關[15]。sEng是內皮糖蛋白突變體產生的一種可溶性蛋白質，可導致血管內皮受損，對血管的生成具有抑制作用[16]。eNOS是一氧化氮的重要合成酶，具有擴張血管、調節血管平滑肌及氧化應激反應的功能[17]。本研究的結果顯示，治療后，兩組患者的空腹血糖水平、HbA1c水平、HOMA-IR指數、體質指數，以及血清內皮素和sEng水平均低于治療前，且研究組以上指標低于對照組；兩組患者的血清一氧化氮和eNOS水平均高于治療前，且研究組以上指標高于對照組(均P<0.05)。這提示健脾滲濕法聯合利拉魯肽不僅可有效控制2型糖尿病合并肥胖患者的體重和血糖水平，還可保護血管內皮細胞，從而避免心腦血管疾病的發生和發展，且效果優于單一利拉魯肽治療。本研究結果與楊秀萍[18]的研究結果相似。

綜上所述，健脾滲濕法聯合利拉魯肽可有效控制2型糖尿病合并肥胖患者的體重和血糖水平，同時起到有效保護血管內皮功能的作用，效果優于單一利拉魯肽治療。