革蘭陽性菌與革蘭陰性菌致顱腦損傷術(shù)后肺部感染相關(guān)因素分析

李紅恩 脫鳴富

(1 甘肅醫(yī)學院，平?jīng)?744000；2 甘肅醫(yī)學院附屬醫(yī)院，平?jīng)?744000)

肺部感染是顱腦損傷術(shù)后常見的并發(fā)癥，也是影響患者預后的重要影響因素之一。調(diào)查顯示，顱腦損傷術(shù)后肺部感染發(fā)生率約為19.9%～33.50%，顱腦損傷病死率約為17%～40%，而合并肺部感染者其病死率達到50%～85%[1-2]。革蘭陰性菌是引起顱腦損傷術(shù)后肺部感染的常見病原菌，約占60%～70%，以肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌常見，革蘭陽性菌約占20%～30%，以金黃色葡萄球菌常見[2-3]。目前，我國抗感染治療仍然主要采用經(jīng)驗性治療，在臨床實踐中抗菌藥物選擇以抗菌譜和抗菌活性盡可能覆蓋優(yōu)勢菌群為主，因此臨床首選對革蘭陰性菌活性較強的抗菌藥物。然而革蘭陽性菌，特別是耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)引起顱腦損傷術(shù)后肺部感染也需要在臨床治療中予以關(guān)注。同時，革蘭陰性菌感染，特別是多重耐藥革蘭陰性菌感染治療較為困難，臨床治療時間較長且預后較差。因此，本研究通過病例對照研究，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌所致顱腦損傷術(shù)后肺部感染進行分析，篩選出相對于革蘭陽性菌，革蘭陰性菌感染的高危因素，使肺部感染早期可以將革蘭陽性菌和革蘭陰性菌感染予以區(qū)分，以提高抗感染治療臨床療效及防止抗菌藥物不合理使用而引起的細菌耐藥，更好為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018年1月至2020年5月本院收治的顱腦損傷術(shù)后肺部感染患者。根據(jù)感染病原菌類別分為革蘭陽性菌組(革蘭陽性菌組)和革蘭陰性菌組(革蘭陰性菌組)。

納入標準：①顱腦損傷均符合《中國神經(jīng)外科重癥患者感染診治專家共識(20l7)》[4]；②肺部感染均符合衛(wèi)生部于2001年頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》[3]；③患者臨床資料完整、準確可信。

排除標準：①入院前已存在感染患者；②入院48h內(nèi)轉(zhuǎn)院或自動放棄治療者；③同時存在革蘭陽性菌和革蘭陰性菌混合感染。

1.2 病原菌鑒定

所有患者均在清晨用生理鹽水漱口后取第一口深部痰液，對于不能自主咳痰者采用氣管插管或氣管切開負壓吸入深部痰液，放入無菌容器送檢培養(yǎng)。對取痰液進行合格性檢查(痰標本在每個低倍視野中≤10個鱗狀上皮細胞，同時滿足每個低倍視野≥25個白細胞為合格標本，反之為不合格標本)，對不合格痰液重新采集直到合格為止。1周之內(nèi)對同一患者至少取樣2次，每次取樣2份，培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)為相同菌株者可視為同一菌株，根據(jù)第一次采集的標本檢測結(jié)果進行分析。采用美國Becton Dickinson公司生產(chǎn)的自動化細菌鑒定儀Phoenix 100系統(tǒng)進行鑒定，培養(yǎng)基在 35℃孵育18～24h。用Vitek-2 Compact型全自動微生物鑒定系統(tǒng)進行常規(guī)藥物敏感性試驗，采用Kirby-Bauer紙片法藥敏試驗，藥敏結(jié)果判讀參考2018年美國臨床和實驗室標準化委員會(CLSI)抗菌藥物敏感性試驗執(zhí)行標準進行判斷。多次細菌培養(yǎng)為同一菌株時，藥敏結(jié)果按照第一次藥敏結(jié)果計入。

1.3 研究方法

采用自制調(diào)查表格，通過查閱病歷填寫調(diào)查內(nèi)容，調(diào)查內(nèi)容包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、格拉斯哥(GCS)評分、手術(shù)持續(xù)時間、住院時間、術(shù)后昏迷時間、入住ICU時間、侵襲性操作、實驗室檢查和圍手術(shù)期用藥情況等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)資料以百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以(x_±s)表示，采用t檢驗。多因素分析采用 Logistic多元回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者感染病原菌分布

共納入185例患者分離出201株病原菌，58例(31.35%)分離出革蘭陽性菌，127例(68.65%)分離出革蘭陰性菌。201株病原菌中，革蘭陽性菌為61株(30.35%)，主要為金黃色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、肺炎鏈球菌；革蘭陰性菌為140株(69.65%)，主要為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌，見表1。

表1 病原菌分布情況Tab.1 Distribution of pathogenic bacteria

2.2 常見細菌耐藥性分析

常見革蘭陰性菌中，肺炎克雷伯菌對亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢曲松、阿米卡星、復方磺胺甲惡唑的耐藥率較低；鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星的耐藥率較低；銅綠假單胞菌對亞胺培南、美羅培南、頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星的耐藥率較低。常見革蘭陽性菌中，金黃色葡萄球菌和溶血性葡萄球菌對阿莫西林/克拉維酸鉀、利福平、阿米卡星的耐藥率較低，對萬古霉素、利奈唑胺的耐藥率為0，見表2～3。

表2 革蘭陰性菌耐藥性Tab.2 Drug resistance of Gram-negative bacteria

表3 革蘭陽性菌耐藥性Tab.3 Drug resistance of Gram-positive bacteria

2.3 革蘭陽性菌組與革蘭陰性菌組致顱腦損傷術(shù)后

肺部感染的單因素分析

顱腦損傷術(shù)后肺部感染革蘭陽性菌組和革蘭陰性菌的GCS評分、住院時間、合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病、入住ICU時間、機械通氣時間、降鈣素原水平、經(jīng)驗性使用碳青霉烯類抗生素比較，差異存在統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；而在患者年齡、性別、合并糖尿病、慢性腎臟疾病、心血管疾病、慢性腦血管疾病、惡性腫瘤、手術(shù)時間、術(shù)后昏迷時間、留置引流管、留置導尿管、留置胃管、WBC計數(shù)、Hgb水平、PLT計數(shù)、 C-反應(yīng)蛋白水平、ALB水平、肌酐清除率、肝功能、圍手術(shù)期預防用抗菌藥物選擇、術(shù)后使用糖皮質(zhì)激素比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 顱腦損傷術(shù)后肺部感染革蘭陰性菌與革蘭陽性菌的單因素分析Tab.4 Single factor analysis of Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria in pulmonary infection after craniocerebral injury

2.4 與革蘭陽性菌組相比較革蘭陰性菌組所致顱腦損傷術(shù)后肺部感染的多因素分析

以是否發(fā)生革蘭陰性菌所致顱腦損傷術(shù)后肺部感染為應(yīng)變量，以GCS評分＜5分、住院時間＞25d、入住ICU時間＞10d、機械通氣時間＞14d、降鈣素原＞5g/L、慢性呼吸系統(tǒng)疾病和感染前使用碳青霉烯類抗生素為自變量，對革蘭陽性菌組與革蘭陰性菌組所致顱腦損傷術(shù)后肺部感染進行Logistic多因素回歸分析。結(jié)果顯示，GCS評分＜5分的OR(95%CI)為2.024(1.067～3.810)、住院時間＞25 d的OR(95%CI)為2.647(1.393～5.058)、入住ICU時間＞10d的OR(95%CI)為2.011(1.126～3.884)、機械通氣時間＞14d的OR(95%CI)為1.995(1.105～3.892)、合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病的OR(95%CI)為2.456(1.338～4.132)和感染前使用碳青霉烯類抗生素的OR(95%CI)為1.918(1.165～3.601)是革蘭陰性菌致顱腦損傷術(shù)后肺部感染的獨立危險因素(P＜0.05)，見表5。

表5 革蘭陽性菌組與革蘭陰性菌組所致顱腦損傷術(shù)后肺部感染的多因素分析Tab.5 Multivariate analysis of Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria in pulmonary infection after craniocerebral injury

3 討論

本文調(diào)查顯示，本院重癥顱腦損傷繼發(fā)肺部感染的患者中，31.35%由革蘭陽性菌感染所致，主要為金黃色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌和肺炎鏈球菌。葡萄球菌是一類定植于人體表皮、口咽部、上呼吸道等部位的條件致病菌，當患者入住ICU并有創(chuàng)性侵襲性操作、服用免疫制劑時容易引起葡萄球菌感染[5]。近年來，由于抗菌藥物不規(guī)范使用，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的感染率呈明顯上升趨勢，使臨床抗感染治療受到嚴重考驗。本文調(diào)查顯示，葡萄球菌對萬古霉素、利奈唑胺耐藥率為0，對阿莫西林/克拉維酸鉀、利福平、阿米卡星的耐藥率為30%～50%，其余抗生素的耐藥率均大于50%。萬古霉素、利奈唑胺等是治療MRSA感染的經(jīng)典藥物，但由于萬古霉素腎毒性明顯，利奈唑胺血小板抑制明顯，同時國外臨床已出現(xiàn)多例耐萬古霉素金黃色葡萄球菌(vancomycin resistantStaphylococcus aureus, VRSA)的報道，因此需合理、慎用這類抗菌藥物以延緩VRSA的產(chǎn)生[6]。循證醫(yī)學研究顯示，夫西地酸鈉靜脈滴注給藥治療MRSA肺部感染臨床療效和細菌清除率與萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺相當，且安全性較好[6]，該研究為臨床治療MRSA感染提供新的選擇。此外，本院革蘭陰性菌致顱腦損傷術(shù)后肺部感染占68.65%，主要為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌等，藥敏結(jié)果顯示，碳青霉烯類對肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等耐藥率較低，但對鮑曼不動桿菌耐藥率較高，這與國內(nèi)細菌耐藥情況基本一致[7]。

《中國神經(jīng)外科重癥患者感染診治專家共識(20l7)》指出[4]，對無多重耐藥菌感染風險的患者，經(jīng)驗性抗感染治療應(yīng)選擇1種覆蓋甲氧西林敏感葡萄球菌的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，提示在早期經(jīng)驗性抗感染治療應(yīng)首選抗革蘭陽性菌，特別是金黃色葡萄球菌的抗菌藥物。因此，早期了解革蘭陽性菌和革蘭陰性菌感染特點，對經(jīng)驗性抗感染治療選擇適宜的抗菌藥物具有重要意義。本文采用病例對照研究革蘭陽性菌和革蘭陰性菌致顱腦損傷術(shù)后肺部感染的相關(guān)因素，兩組患者在入院時GCS評分、住院時間、合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病、入住ICU時間、機械通氣時間、降鈣素原水平、經(jīng)驗性使用碳青霉烯類抗生素存在顯著性差異(P＜0.05)，即革蘭陽性菌感染患者入院時GCS評分顯著大于革蘭陰性菌感染者，住院時間、入住ICU時間、機械通氣時間及降鈣素原水平顯著小于革蘭陰性菌感染者，合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病和經(jīng)驗性使用碳青霉烯類抗生素顯著小于革蘭陰性菌感染者。提示對于顱腦損傷程度較輕、入院時間和機械通氣時間較短、PCT輕度升高、無合并慢性疾病病史的患者，經(jīng)驗性抗感染治療應(yīng)側(cè)重于革蘭陽性菌，首選廣譜青霉素類(如阿莫西林/克拉維酸鉀)、第一、二代頭孢菌素類，慎用碳青霉烯類。

近年來，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的肺炎克雷伯菌、多重耐藥的鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性菌分離率呈明顯上升趨勢。患者感染多重耐藥菌后死亡率明顯升高，住院時間延長，治療費用及死亡率也隨之增加，給臨床治療帶來極大的挑戰(zhàn)[8-9]。本文對革蘭陽性菌組與革蘭陰性菌組致顱腦損傷術(shù)后肺部感染的Logistic多因素回歸分析顯示，GCS評分＜5分(OR=2.024)、住院時間＞25d(OR=2.647)、入住ICU時間＞10d(OR=2.011)、機械通氣時間＞14d(OR=1.995)、合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病(OR=2.456)和感染前使用碳青霉烯類抗生素(OR=1.918)是革蘭陰性菌致顱腦損傷術(shù)后肺部感染的獨立危險因素(P＜0.05)。陳蕾等[10]報道，入住ICU時間≥7 d、長時間機械通氣、使用碳青霉烯類抗菌藥物是患者罹患院內(nèi)獲得性耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的高危因素；牟娜等[11]報道，低蛋白血癥、入院時GCS評分(＜8分)、ICU住院時間(＞7 d)、使用碳青霉烯類是重型顱腦損傷患者術(shù)后繼發(fā)肺部感染鮑曼不動桿菌的危險因素；齊志麗等[12]報道，入住ICU及機械通氣時間長是患者銅綠假單胞菌感染的獨立危險因素，多重耐藥是銅綠假單胞菌肺炎患者死亡的獨立危險因素，提示顱腦損傷病情嚴重、入住ICU和機械通氣時間長、經(jīng)驗性使用碳青霉烯類抗生素是革蘭陰性菌產(chǎn)生多重耐藥性的危險因素。因此，建議對于GCS評分＜5分、住院時間＞25 d、入住ICU時間＞10 d、機械通氣時間＞14 d、合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病和感染前使用碳青霉烯類抗生素的患者經(jīng)驗性抗感染治療應(yīng)側(cè)重于革蘭陰性菌感染，特別是多重耐藥的革蘭陰性菌感染，應(yīng)根據(jù)《多重耐藥菌醫(yī)院感染預防與控制中國專家共識》[9]選擇適宜抗菌藥物、制定合理抗感染方案，以提高臨床療效。

綜上所述，對于顱腦損傷術(shù)后肺部感染早期區(qū)分革蘭陰性菌或革蘭陰性菌對經(jīng)驗性抗感染治療非常必要，若患者的顱腦損傷程度較輕、入院時間和機械通氣時間較短、PCT輕度升高、無合并慢性疾病病史及無碳青霉烯類用藥史時，經(jīng)驗性抗感染治療應(yīng)側(cè)重于革蘭陽性菌；若患者入院時GCS評分＜5分、住院時間＞25d、入住ICU時間＞10d、機械通氣時間＞14d、合并慢性呼吸系統(tǒng)疾病和有碳青霉烯類抗生素用藥史時，經(jīng)驗性抗感染治療應(yīng)側(cè)重于革蘭陰性菌感染，特別是多重耐藥的革蘭陰性菌感染。