NHFOV、NIPPV、NCPAP 療法在早產兒呼吸窘迫綜合征治療中的應用對比觀察

李瑩瑩，戴立英，朱峰，許紅，馬曉潔，張朋，黃金

1 安徽醫科大學附屬宿州醫院（安徽省宿州市立醫院）新生兒科，安徽宿州 234000；2 安徽省兒童醫院新生兒科

早產兒尤其胎齡小于35 周易發生呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS），主要是由肺泡發育不全，肺表面活性物質（pulmonary surfac‐tant，PS）分泌缺乏所致肺泡萎陷損傷滲出的急性呼吸衰竭。80%的出生胎齡28 周的早產兒會發生RDS，高達90%的胎齡24 周早產兒會發生RDS［1］。呼吸支持聯合選擇性PS 應用是早產兒RDS 治療的優化方案［2］。目前無創通氣已成為RDS早產兒初始呼吸支持治療的首選方法［3］。經鼻持續氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）是最常用的早產兒無創通氣模式［4］，對有自主呼吸的患兒在整個呼吸周期中提供一定正壓［2］，增加患兒的功能殘氣量，改善患兒的氧合。經鼻間歇正壓通氣（noninvasive intermittent positive pressure venti‐lation，NIPPV）和無創高頻振蕩通氣（noninva‐sive high-frequency oscillatory ventilation，NHFOV）是近年出現的新型無創通氣模式。NIPPV 是在NCPAP 的基礎上給予患兒一定頻率的間歇正壓，臨床推薦用于NCPAP 治療失敗后的營救性治療［3］。NHFOV 在NCPAP 的基礎上疊加了壓力振蕩功能，可較好的清除CO2，且不需要與患兒自主呼吸同步。NIPPV 和NHFOV 可改善氧合和減少CO2潴留效果較好，但治療后患兒氣漏、腹脹發生率較高［4］。研究［5-6］發現，NHFOV用于早產兒呼吸支持的效果較好，但NHFOV、NIPPV 及NCPAP 在RDS 早產兒初始呼吸支持中的治療效果相關報道較少。為此，我們比較了NHFOV、NIPPV、NCPAP在胎齡28～32周早產兒RDS中的應用效果和安全性，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 安徽醫科大學附屬宿州醫院新生兒重癥監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）2018 年2 月—2020 年12 月收治的RDS 早產兒101例。入選標準：出生胎齡28～32 周，日齡≤6 h，入院前未使用PS 治療，X 線檢查診斷為RDS Ⅰ～Ⅲ級，符合早產兒RDS診斷標準［1］。排除標準：①胎齡<28周或出生體質量<1 000 g；②家長拒絕使用PS 或機械通氣，或NHFOV、NIPPV、NCPAP 治療過程中家長放棄治療自動出院；③合并重度窒息、重癥感染及Ⅲ或Ⅳ度腦室內出血等；④存在呼吸道畸形、膈疝、青紫型心臟病等先天性發育異常；⑤入院需要機械通氣治療。101 例患兒采用隨機數字表法三組分為NHFOV 組33 例、NIPPV 組34 例及NCPAP 組34 例。三組NHFOV 組男19 例、女14 例，胎齡（30.79 ±1.05）周，出生體質量（1.35 ± 0.24）kg；剖宮產6 例（18.18%），新生兒5 分鐘Apgar 評分8（7～9）分，胎膜早破>18 h 者15 例（45.45%），產前24 h 孕婦使用皮質激素16 例（48.48%）。NIPPV 組男19 例、女15例，胎齡（30.70 ± 1.15）周，出生體質量（1.36 ±0.25）kg，剖宮產6例（17.65%）；新生兒5分鐘Apgar評分8（7～8.25）分，胎膜早破>18 h 者18 例（52.94%），產前24 h 孕婦使用皮質激素15 例（44.12%）。NCPAP 組男20 例、女14 例，胎齡（30.62±1.08）周，出生體質量（1.33± 0.24）kg，剖宮產8 例（23.53%）；新生兒5 分鐘Apgar 評分8（7～9）分，胎膜早破>18 h 者17 例（50.00%），產前24 h孕婦使用皮質激素16 例（47.06%）。三組患兒性別比例、胎齡等一般資料具有可比性（P均>0.05）。本研究經安徽醫科大學附屬宿州醫院醫學倫理委員會審核批準，審批號（2019063），患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 三組患兒基礎治療及NHFOV、NIPPV 及NC‐PAP療法的應用 三組患兒均在FiO2>0.30，NCPAP模式PEEP≥6 cmH2O，NIPPV 或NHFOV 模式MAP≥6 cm H2O時，采用LISA技術，給予PS（豬肺磷脂注射液200 mg/kg）［3］：如患兒呼吸困難及低氧血癥改善不理想，結合胸部X 線片可重復給予豬肺磷脂注射液第2、3 劑，給藥間隔為6～12 h。三組RDS 早產兒入院后常規靜脈給予枸櫞酸咖啡因，負荷劑量為20 mg/kg，24 h 后給予每日維持劑量10 mg/kg［8］。NHFOV 組選用新生兒高頻呼吸機（Drager Babylog VN500）。有創高頻模式改無創通氣，使用Baby‐Flow Prong 鼻塞，初始參數：平均氣道壓（mean air‐way pressure，MAP）6～12 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），頻率6～12 Hz，吸呼比1：1，吸入氧濃度（frac‐tion of inspired oxygen，FiO2）0.21～0.40，振幅12～25 cmH2O，振幅的設置以能觀察到患兒下頜抖動為適宜［4］，經皮血氧飽和度（transcutaneous oxygen satu‐ration，SpO2）在0.90～0.94［3］，或PaO250～70 mmHg［7］（1 mmHg=0.133kPa），PaCO235～50 mmHg。當參數降至FiO2<0.30，MAP<6 cmH2O，振幅≤15 cmH2O［4］，患兒仍無呼吸暫停及心動過緩，無SpO2下降，改用高流量鼻導管通氣。

NIPPV 組采用科曼NV8 呼吸機NIPPV 模式，初始參數：PEEP 6 cmH2O，PIP 15～25 cmH2O，FiO20.21～0.40，RR 15～40 次/min，Ti 0.3～0.5S［4］。維持SpO20.90～0.94［3］或PaO250～70 mmHg［7］，Pa‐CO235～50 mmHg。當參數降至FiO2<0.30，PEEP<4 cmH2O，PIP<14 cmH2O，RR<15 次/min［4］，患兒無SpO2下降，改用HFNC。

NCPAP 組使用廣東鴿子小兒CPAP 機，初始參數：PEEP 6～8 cmH2O，Flow 4～6 L/min，FiO20.21～0.40，維持SpO20.90～0.94［3］，或PaO250～70 mmHg［7］。 當參數降至FiO2≤0.3，PEEP ≤3cmH2O，患兒無SpO2下降，給予改用HFNC。三組患兒無創通氣撤離后均改為HFNC 治療。采用科曼NV8 呼吸機HFNC 模式，參數：FiO20.30，氣體流速4～6 L/min，維持SpO20.90～0.94［3］。 當FiO2=0.21，氣體流速2 L/min［4］，無SpO2下降，無呼吸困難，停用HFNC。若HFNC 使用過程中，患兒仍有呼吸窘迫或頻繁呼吸暫停［4］，血氣分析結果顯示呼吸性酸中毒和低氧血癥，重新改為首次采用的無創通氣模式。

1.3 觀察指標及方法 ①觀察并記錄三組患兒治療前及無創通氣治療1、6、24 h時動脈血氣動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動脈血氧分壓（PaO2）、SpO2及無創呼吸機相關參數，計算P/F（P/F=PaO2/FiO2）；②無創通氣過程中PS使用情況：記錄三組無創通氣過程中1 劑、2～3 劑PS 使用情況；③觀察并記錄三組無創通氣時間、總氧療時間（FiO2>0.21）；④治療過程中無創通氣改用氣管插管有創通氣、頻繁呼吸暫停發生情況，無創通氣失敗改用有創通氣的指征：FiO2>0.4，PaO2仍<50mm Hg；pH<7.25 且PaCO2>60 mmHg；頻繁呼吸暫停（可自行恢復的呼吸暫停發作≥3 次/小時或24 h 內出現1 次需要氣囊—面罩正壓通氣的呼吸暫停發作）［4］；符合應用氣管插管行機械通氣治療的其他情況等。符合以上1 條指征，立即予氣管插管有創通氣。如再拔管撤機，仍然選擇首次采用無創通氣模式。⑤觀察治療過程中三組患兒鼻損傷、肺氣漏、支氣管肺發育不良（BPD）、早產兒視網膜病（ROP≥Ⅱ期）、腹脹、新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）及腦室周圍—腦室內出血（PVH-IVH）發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0 統計軟件進行數據處理。采用Shapiro-Wilk 檢驗驗證數據的正態性，正態分布的計量資料用±s表示，多組間比較用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；呈非正態分布的計量資料用M（P25～P75）表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料比較用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患兒治療前后pH、PaCO2、PaO2及治療后P/F 三組治療前pH、PaCO2、PaO2、P/F 比值差異無統計學意義（F分別=0.831、0.349、0.016、0.049，P均>0.05），三組治療1、6、24 h 時pH 均隨應用時間而改變，組間比較差異無統計學意義（F分別=0.098、1.094、0.032，P均>0.05）；三組治療1、6、24 h時PaCO2相比較，差異均有統計學意義（F分別=3.288、4.599、4.786，P 均<0.05）；三組治療1、6、24 h 時PaO2相比較，差異均有統計學意義（F分別=4.166、3.436、3.236，P 均<0.05）；三組治療1、6、24 h 時P/F 比值相比較，差異均有統計學意義（F分別=4.326、3.470、3.126，P 均<0.05），NHFOV、NIP‐PV 組1、6、24 h PaCO2、PaO2、P/F 分別與NCPAP 組相比較有明顯改善（P 均<0.05）；NHFOV、NIPPV 組間差異無統計學意義（P 均>0.05）。三組患兒治療前后pH、PaCO2、PaO2及P/F 比較見表1。

表1 三組患兒治療前后pH、PaCO2、PaO2及P/F比較（±s）

表1 三組患兒治療前后pH、PaCO2、PaO2及P/F比較（±s）

注：與NCPAP組比較，＊P<0.05。

組別NHFOV組治療前治療1 h治療6 h治療24 h NIPPV組治療前治療1 h治療6 h治療24 h NCPAP組治療前治療1 h治療6 h治療24 h n pH PaCO2（mmHg）PaO2（mmHg）P/F 33 7.22±0.09 7.27±0.06 7.36±0.05 7.37±0.04 56.30±8.13 48.58±7.33＊45.78±5.19＊42.78±3.90＊45.35±5.15 53.62±5.14＊56.82±4.92＊58.69±4.89＊113.41±12.88 134.42±12.99＊142.04±12.29＊146.73±12.23＊34 7.23±0.10 7.28±0.05 7.34±0.06 7.37±0.05 56.67±8.37 48.67±7.21＊45.41±4.57＊43.21±3.34＊45.41±4.82 53.88±4.68＊56.89±4.50＊58.60±4.51＊114.35±11.31 134.70±11.71＊142.23±11.25＊146.50±11.27＊34 113.91±12.84 127.15±11.21 135.88±10.27 140.74± 9.91 7.21±0.09 7.27±0.06 7.36±0.05 7.37±0.04 57.86±7.56 52.33±5.99 48.51±4.00 45.23±3.15 45.57±5.14 50.86±4.48 54.36±4.11 56.25±3.98

2.2 三組患者無創通氣時間、總用氧時間、有創通氣及頻繁呼吸暫停發生例數比較 NHFOV 組1、2～3 劑PS 應用分別為5、1 例，NIPPV 組分別為5、1例，NCPAP組分別為16、9例，與NCPAP組比較，NH‐FOV、NIPPV 組患兒PS 應用例數少（χ2分別為12.185、10.858；P均>0.05）。NHFOV 組頻繁呼吸暫停、有創通氣例數分別為2、2 例，NIPPV 組分別為3、2例，NCPAP 組分別為3、11例，與NCPAP 組比較，NHFOV、NIPPV 組患兒有創通氣例數例數少（χ2=10.853；P<0.05）。

NHFOV 組、NIPPV 組、NCPAP 組患兒總用氧時間分別為12（10～14）、14（10～16）、14（11～16）d，無創通氣時間分別為5（4～7）、6（5～8）、7（5～8）d，三組總用氧時間及無創通氣時間差異均無統計學意義（P均>0.05）。

2.3 三組患兒并發癥發生情況比較 NHFOV 組患兒鼻損傷5 例、肺氣漏2 例、腹脹3 例、NEC 1 例、PVH-IVH 4 例、ROP（≥Ⅱ期）2 例、BPD 3 例，NIPPV組分別為4、1、2、2、3、3、4 例，NCPAP 組分別為4、1、4、2、5、4、5 例，三組鼻損傷、肺氣漏、腹脹、NEC、PVH-IVH、ROP（≥Ⅱ期）、BPD 發生情況間差異均無統計學意義（χ2分別為0.310、0.730、0.790、0.417、0.627、0.726、0.562；P均>0.05）。

3 討論

2019 版歐洲新生兒RDS 防治指南推薦最佳管理方案是早期使用無創呼吸支持，采用LISA 技術按需給予PS，可減少有創機械通氣的使用［3］。但仍有40.5%的RDS 早產兒無創通氣失敗需要氣管插管有創通氣［9］。NCPAP 作為無創通氣的經典模式，可以使整個呼吸周期內氣道壓力持續維持高于大氣壓，維持肺泡處于擴張狀態［2］，可防治呼氣末肺泡萎陷，改善氧合。NIPPV 是在NCPAP 基礎上給予一定頻率間歇正壓的呼吸支持模式。NIPPV 可增加功能殘氣量、增加潮氣量和每分鐘通氣量、提高平均氣道壓力、支持肺泡擴張，降低二氧化碳分壓，為患兒提供了一定的PIP 和PEEP，改善氧合和通氣狀態［10］。NHFOV 是通過無創接口連接高頻呼吸機，從而在NCPAP 基礎上疊加了高頻振蕩的一種新型無創通氣模式，振蕩氣流由活塞泵或震蕩隔膜產生，同時設置持續偏置氣流，具有主動呼氣功能，可以在不增加壓力傷、容量傷的前提下有效清除CO2［11］。NHFOV在吸氣階段未出現聲門縮肌電活動，能維持聲門持續開放［12］，可顯著增加傳導至肺部的氣流，提高無創通氣支持的效果。

一項納入了4 078 例早產兒的薈萃分析［13］比較了NIPPV、NCPAP、BIPAP、HFNC 用于早產兒無創通氣的治療效果，結果顯示NIPPV 是最有效的早產兒RDS 初始通氣方式。本研究發現NHFOV、NIPPV 組無創通氣治療1、6、24 h PaCO2、PaO2及P/F 分別與NCPAP 組相比較均有明顯改善，但NHFOV、NIPPV組各指標間差異無統計學意義，說明NHFOV、NIP‐PV 在早產兒RDS 初始呼吸支持應用效果優于NC‐PAP，在達到同樣目標氧飽和度較NCPAP 所需吸入氧濃度更低，并可減少CO2潴留。NIPPV 與NHFOV在初始治療的療效相似。HAID 等［14］納入270 例早產兒的5 個RCT 后比較，結果發現NHFOV 較NC‐PAP 能有效減少CO2潴留，改善氧合。潮氣量和氧合與產生的平均氣道壓及高分鐘通氣量密切相關，NIPPV 平均氣道壓要高于NCPAP，能更有效的改善肺萎陷，增加潮氣量。NHFOV 則是由于高頻的氣流使得氣體彌散加快，相鄰的肺泡充盈和排空速率也不同，從而產生氣體交換，且維持聲門開放，能開放更多的肺泡［1］，增加了分鐘通氣量。兩種模式均能以較低的FiO2達到NCPAP 通氣所能提供的氣體交換和氧合水平。

ASHRAF 等［15］對胎齡<34 周早產兒RDS 使用NIPPV，與NCPAP相比，不僅減少PS使用，同樣降低了有創通氣應用。DURSUN 等［9］通過對24～32 周RDS早產兒的隨機對照研究同樣發現NIPPV有創通氣需求率及PS 的使用率均顯著低于NCPAP 組。LI等［16］對來自8 個RCT 的463 例早產兒的薈萃分析發現，NHFOV 比NCPAP 在降低有創通氣上更為有效。本研究結果發現，在RDS 早產兒初始呼吸支持中，NHFOV、NIPPV 組應用1 劑PS 以及2～3 劑PS 例數均明顯少于NCPAP 組，NHFOV、NIPPV 組無創通氣失敗改用有創通氣例數均少于NCPAP 組，而NH‐FOV 與NIPPV 組間比較差異無統計學意義。說明NHFOV、NIPPV 在減少外源性肺表面活性物質及有創通氣使用方面優于NCPAP，這也與國外學者研究［17-18］結論相似。考慮與前兩種無創通氣可以提供更高的分鐘通氣量及MAP，患兒肺部順應性、阻力和區域性差異得以改善，并使部分閉合的肺泡得以重新開放，能更有效地排除二氧化碳，改善氧合，減少PS的消耗，從而減少了有創通氣。

NHFOV、NIPPV與NCPAP均通過經鼻接口連接呼吸機給患者氣道提供壓力達到呼吸支持目的，潮氣量和氧合與產生的平均氣道壓密切相關，NH‐FOV、NIPPV 平均氣道壓均要高于NCPAP，改善氧合的能力優于NCPAP，能以較低的FiO2達到NCPAP通氣所能提供的氣體交換和氧合水平。ASHRAF等［15］發現NIPPV 較NCPAP 減少了BPD 的發生。但本研究結果顯示三組間BPD 發生率無明顯差異，考慮與三組研究對象為28～32 周，NHFOV、NIPPV 與NC‐PAP 無創時間均偏短且無差異，RDS 病情好轉均很快過渡到HHHFNC，且通氣過程中嚴格控制FiO2有關。本研究結果顯示，三組鼻損傷、肺氣漏、腹脹、NEC、BPD、ROP及PVH-IVH發生率比較均無明顯差異，說明NHFOV、NIPPV 用于早產兒RDS 呼吸支持是安全的，且與NCPAP 相比較，沒有增加并發癥的發生，這也與國內外研究［9，19］結果相似。本研究結果顯示，三組無創通氣頻繁呼吸暫停發生率、NHFOV、NIPPV 以及NCPAP 無創通氣時間、總用氧時間差異均無統計學意義。考慮與三組研究對象胎齡偏大，采用LISA 法使用PS，且均早期使用枸櫞酸咖啡因［8，20］，三組RDS 病情好轉均很快過渡到HFNC，相對減少了無創通氣時間。同時我們在無創通氣過程中留置胃管，定時排氣，三組均無明顯腹脹及氣道分泌物增多致上氣道阻塞。NHFOV 治療安全性主要集中在是否會增加早產兒顱內出血及肺氣漏的發生［4］，本研究未發現三組PVH-IVH、肺氣漏發生率有差異，可能與無創通氣中MAP 偏低有關，如需更高的壓力，常達到改用氣管插管有創通氣指征。

由于無創通氣管路的開放性，NIPPV 同步技術目前尚在探索中，而NHFOV 作為新型的通氣模式，其療效及安全性仍缺乏大樣本、多中心的前瞻性隨機雙盲對照試驗。因本研究樣本量偏小，且為單中心研究，入選患兒胎齡為28～32 周，不同胎齡間未進行比較，且未將超未成熟兒納入，存在不同程度的選擇性偏倚，仍需多中心隨機對照研究進一步證實。綜上所述，與NCPAP比較，NHFOV、NIPPV用于RDS 早產兒無創通氣治療效果較好，可改善患兒的氧合、減少CO2潴留、減少外源性PS 使用及有創通氣使用，并發癥發生風險低。