子宮內膜異位癥相關卵巢癌的診斷及治療山東專家共識（2022）

子宮內膜異位癥（簡稱內異癥）的主要臨床特點為子宮內膜樣組織、腺體及間質種植于子宮腔以外的部位［1］。內異癥本身是一種良性病變，但與惡性腫瘤的生物學行為又具有某些共同特征，如侵襲性行為及種植性特性［2-3］。近年來，內異癥相關卵巢癌（endometriosis-associated ovarian carcinoma，EAOC）已逐漸引起臨床的關注并不斷有新的認識，已成為婦科腫瘤研究領域的熱點問題［4］。然而，針對EAOC 國內外迄今尚未見公開發表的臨床指南或專家共識。我們參考國內外相關臨床及基礎研究，結合我國國情并邀請山東省內婦科臨床及病理學專家共同就EAOC 的診斷與治療制定本共識［共識級別為1 級：基于高級別臨床研究證據，專家意見高度一致。2A 級：基于高級別證據，專家意見基本一致；或基于低級別臨床證據，專家意見高度一致。2B 級：基于低級別臨床研究證據，專家意見基本一致。3 級：不論基于何種級別臨床證據，專家意見明顯分歧］，旨在為EAOC 的臨床診斷與治療提供合理建議和參考。

1 EAOC的流行病學

流行病學研究［5］表明，內異癥尤其是卵巢子宮內膜異位囊腫患者罹患上皮性卵巢癌的風險增加（RR∶1.3～1.9），顯著高于普通人群（OR∶1.46，95%CI∶1.31 ～1.63），0.7%～2.5%的內異癥惡變為EAOC。國外文獻［6］報道，經過15 年的嚴密隨訪，發現內異癥患者EAOC 的發病率呈上升趨勢。內異癥患者卵巢透明細胞癌、卵巢子宮內膜樣癌的檢出率分別為39.2%和21.2%，而漿液和黏液性癌的檢出率則分別為3.3%和3%［7］。卵巢外的內異癥惡變臨床相對少見，可以累及結腸、直腸陰道隔，少數可累及小腸、外陰、泌尿道、胸膜和盆腔淋巴結［8］。存在內異癥惡變風險的主要臨床特征：①有長期的內異癥病史（>10 年）；②早年即患有內異癥；③存在內異癥相關性不孕和（或）不孕治療史；④卵巢子宮內膜異位囊腫［9］。EAOC患者發病年齡相對較早，臨床分期也多為早期，Ⅰ期患者比例約占54.2%。

年齡因素、經濟狀況、抑郁、盆腔炎癥、內異癥相關不孕不育是EAOC 的高危因素。初潮早、晚絕經、未應用或低頻次服用口服避孕藥、不孕或少育與卵巢透明細胞癌的風險增加有關［10］。

2 EAOC的診斷

EAOC 主要通過術中冰凍快速病理或術后常規病理檢查得以明確診斷，但通過對患者病史的追溯、術前詳細的盆腔檢查以及必要的輔助檢查，對EAOC初步診斷仍有一定的指導意義。

2.1 病史及癥狀 EAOC 患者的臨床表現與普通內異癥患者多無明顯差異，最常見的癥狀是腹部腫塊，其次是盆腔痛或痛經。當非周期的持續性盆腔疼痛取代典型的周期性盆腔疼痛，或內異癥患者出現異常子宮出血，卵巢子宮內膜異位囊腫短期內迅速增大或絕經后卵巢子宮內膜異位囊腫持續存在甚至繼續生長時，均需警惕EAOC的可能［11］。

2.2 體征 早期EAOC 患者，在體檢時大多無特異性發現，晚期患者可合并有腹水及腹部腫塊。盆腔雙合診檢查對EAOC 的診斷價值有限，但盆腔檢查對擬診內異癥的患者不可或缺。盆腔檢查的目的是明確陰道黏膜、子宮頸、子宮體、輸卵管卵巢（附件區）、子宮韌帶和宮旁結締組織以及盆腔內其他器官和組織是否存在異常。三合診可以更清楚地了解盆腔包塊的位置、大小、活動度、與周圍臟器的關系尤其是直腸子宮陷凹部腫物與子宮或直腸的關系；三合診還可以協助檢查子宮活動度、陰道直腸隔、子宮頸旁以及宮骶韌帶的包塊、結節等病變［12］。

EAOC 的體征可以表現為子宮后傾固定，一側或雙側附件區可捫及活動欠佳或固定不動的囊實性腫物，腫物可為孤立性，也可以表現為與周圍組織界限不清；陰道后穹窿、直腸子宮陷凹、宮骶韌帶觸痛性結節或包塊［2，13］。

2.3 腫瘤標志物

2.3.1 人附睪蛋白4（HE4） 93%的卵巢漿液性癌、100%卵巢子宮內膜樣癌及50%的卵巢透明細胞癌表達HE4，而卵巢黏液性癌及正常卵巢組織中幾乎不表達。HE4 較CA125 可以更好地協助診斷EAOC［14］。

2.3.2 糖類抗原125（CA125） 血清CA125水平升高更多見于重度內異癥、明顯有盆腔炎癥反應、合并子宮內膜異位囊腫破裂或子宮腺肌病患者。當血清CA125 過高（>200 KIU/L）需警惕EAOC 可能。CA125 聯合HE4 檢測可以提高EAOC 診斷的準確性［13］。

2.3.3 第二線粒體衍生半胱天冬酶激活因子（sec‐ond mitochondria-derived activator of caspase，SMAC）SMAC在EAOC患者血清中表現為水平降低，有望成為EAOC診斷特異性指標之一［13］。

2.4 影像學檢查

2.4.1 盆腔超聲檢查 首選經陰道超聲檢查。不適合經陰道超聲檢查者（如無性生活史）推薦腹部超聲或經直腸超聲檢查。經陰道超聲檢查結合患者的癥狀、病史和（或）婦科檢查能提高疾病診斷的準確率。典型卵巢子宮內膜異位囊腫超聲表現為圓形或橢圓形囊腫，周圍常與子宮粘連，囊壁厚而粗糙，囊內液體有細小絮狀光點。當囊腫表現為囊內均勻低回聲以及囊壁結節（乳頭結構）提示EAOC 的可能［15］。盆腔超聲檢查對診斷EAOC 有重要意義。超聲鑒別卵巢良惡性腫瘤簡單規則法［16］見表1。

表1 卵巢良惡性腫瘤超聲鑒別簡單規則法（Benign-Malignant規則）

2.4.2 磁共振成像（MRI）檢查 不推薦盆腔MRI作為疑似內異癥診斷的首選檢查，但MRI 在診斷EAOC 時具有更大的價值。當卵巢子宮內膜異位囊腫體積迅速增大，MRI表現為囊壁高密度結節（乳頭結構）以及T2 加權像囊腫內陰影消失均提示EAOC的可能［17］。

2.5 其他特殊檢查 可疑膀胱或腸道受EAOC 的癌組織侵犯時，應行膀胱鏡或腸鏡、經直腸超聲檢查，條件允許時一并進行穿刺活檢［2］。

專家共識：仔細的病史詢問、詳細的體格檢查是診斷EAOC 的基本要素，非周期性持續性疼痛取代典型的周期性盆腔疼痛，或內異癥患者出現異常子宮出血、卵巢子宮內膜異位囊腫短期內迅速增大或者絕經后巧囊持續存在甚至繼續生長時，均需警惕EAOC 的可能；腫瘤標志物CA125、HE4、SMAC 可以協助診斷EAOC；超聲診斷B-M 規則可以預判EAOC；高度可疑EAOC者，推薦MRI及胃腸鏡檢查。（共識級別：2A級）

2.6 EAOC 的病理診斷及類型 一般認為，內異癥由良性疾病惡變為EAOC 需要經過中間型子宮內膜異位病變過程，該病變的組織形態學不同于完全良性病變和明顯惡性的內異癥，即非典型內異癥（atyp‐ical endometriosis，AE）［18］。有學者將卵巢子宮內膜異位囊腫上皮細胞具有異型性的病理改變稱為AE，但建議只描述細胞學的異型性，而不直接使用AE作為診斷名詞，并建議在病理報告中附注強調這是一種反應性病變、并無明確臨床意義。另有學者認為，明確的內異癥癌前病變是異位子宮內膜的非典型增生性改變，也稱為AE。此種情況下，建議增加取材以排除卵巢子宮內膜樣癌的可能［19］。

2.6.1 EAOC 病理診斷標準 EAOC 的病理學診斷需滿足以下三個條件之一［4，18］：①同一卵巢組織內同時存在內異癥和卵巢癌成分；②一側卵巢存在內異癥，另一側卵巢發現卵巢癌；③在卵巢和盆腔的任何內異癥病灶中發現卵巢癌。同時滿足內異癥病變和卵巢癌在組織學形態上具有相似性，并排除其他組織來源的繼發性卵巢癌。

2.6.2 EAOC 病理組織學分類 目前公認的EAOC主要組織學類型包括透明細胞癌、子宮內膜樣癌以及罕見的漿液黏液性癌［18］。

2.6.2.1 透明細胞癌 透明細胞癌占所有卵巢上皮性癌的6.8%～8.7%，常見的臨床表現和主訴為盆腔包塊和血清CA125 水平輕中度升高（<200 U/mL）。透明細胞癌患者靜脈血栓栓塞事件發生率高，更容易合并高鈣血癥（副腫瘤綜合征）。一級親屬有卵巢癌家族史者罹患透明細胞癌的風險增加；透明細胞癌與林奇綜合征（Lynch syndrome）也有顯著的相關性［3，20］。 透明細胞癌腫瘤體積差異大，直徑從0.8 到35 cm（平均13.0 cm）不等，腫瘤切面以囊實性混合組織為主，也可以表現為囊性、實性及囊實性成分均勻分布。

2.6.2.2 子宮內膜樣癌 子宮內膜樣癌占所有卵巢上皮性癌的13.0%～15.8%。84%～95%的卵巢子宮內膜樣癌病理學分級為Ⅰ級和Ⅱ級。統計資料顯示，18%～71%的卵巢子宮內膜樣癌與內異癥具有相關性。 卵巢子宮內膜樣癌患者血清CA125水平差異很大，但以CA125 輕度升高最為常見。患者家系的一級親屬罹患卵巢癌或有卵巢癌家族史，是卵巢子宮內膜樣癌發病的高危因素［4，19］。腫瘤平均大小一般超過10 cm，通常表面光滑。腫瘤切面的組織形態能夠直接反映腫瘤的組成。源于子宮內膜異位囊腫惡變者，切面可見一個或多個無蒂息肉樣腫物突出到出血性囊腔內。也可表現為囊腫壁內附有小的乳頭狀結節，但無明顯內出血。個別腫瘤也可呈完全實性，切面呈棕紅色，有出血和壞死［5，9］。

2.6.2.3 卵巢漿液黏液性癌 卵巢漿液黏液性癌是一類獨立的上皮性卵巢腫瘤。WHO 在2014 年將其作為一個新類別納入卵巢腫瘤分類中，一度被認為是一種交界性腫瘤，以區別于具有胃腸道分化傾向的黏液性腫瘤。2020 年WHO 又將其歸類為卵巢子宮內膜樣癌的一個亞型，并明確卵巢漿液黏液性癌是一種惡性上皮性腫瘤［21］。漿液黏液性癌的共同特征：雙卵巢受累（20%～40%）；與內異癥相關（30 %～70%）；胃腸道腺體分化缺失，有杯狀細胞和（或）Paneth 細胞。如果存在胃腸道組織分化證據，可排除漿液性腫瘤的診斷［20］。漿液黏液性腫瘤典型病理表現為宮頸管黏膜上皮樣（endocervicallike）形態和表型，但形態學差異很大，是否將其歸類為子宮內膜樣癌的黏液分化，目前還存有爭議［19，21］。

專家共識：EAOC 的主要組織學類型包括透明細胞癌、子宮內膜樣癌和罕見的漿液黏液性癌。診斷需滿足以下三個條件之一：①同一卵巢組織內同時存在內異癥和卵巢癌成分；②一側卵巢存在內異癥，另一側卵巢發現卵巢癌；③在卵巢和盆腔的任何內異癥病灶中發現卵巢癌。（共識級別：1 級）

3 EAOC的治療

EAOC的治療遵循上皮性卵巢癌的治療原則。

3.1 初始手術及術后輔助治療

3.1.1 初始手術治療原則 建議由婦科腫瘤專科醫生確定治療方案，并決策適宜的初始手術。對于大多數已經診斷明確或術前高度懷疑為EAOC的患者推薦開腹手術，推薦腹部正中垂直切口為宜。術中需行冰凍切片病理評估，明確卵巢癌組織學類型以及病變的侵犯范圍［22］。手術記錄需要描述以下內容：①手術前探查盆腔、中腹部和上腹部的初始病變程度；②癌灶切除是否完全；③癌灶切除不全者，殘余病變的數量、位置和大小［17］。對于早期EAOC，腹腔鏡手術和開腹手術在手術結局、復發率或生存率方面沒有統計學差異。如果癌灶局限，即使伴有淋巴結轉移的晚期患者，腹腔鏡下淋巴結切除術和完整的盆腔腹膜切除術也是可行的。NCCN 指南［23］建議，微創手術也可用于間歇性腫瘤細胞減滅術（IDS）患者，前提是可以達到最佳的腫瘤細胞減滅術效果，否則應該中轉開腹手術。

EAOC 多為早期癌，手術遵循卵巢癌的一般手術原則及步驟，要求盡可能切除肉眼可見病灶（R0），或者殘留單個病灶直徑<1 cm（R1）［18］。手術步驟大致如下：①開腹或腹腔鏡進入腹腔后，首先抽取腹水或腹腔沖洗液送脫落細胞學檢查。②全面探查盆腹腔腹膜表面，切除可能有轉移的腹膜組織；如果探查沒有發現可疑病灶，建議行腹膜多點活檢并至少包括雙側盆壁、雙側結腸旁溝、膈肌下（也可使用細胞刮片進行膈肌下細胞學取樣和病理學檢查）。③切除子宮和雙側附件，盡可能完整切除腫瘤，避免腫瘤破裂。④對于符合保留生育功能指征的患者，根據腫瘤分期可考慮行單側附件切除術或保留子宮的雙側附件切除術。⑤完整切除大網膜。⑥系統切除下腔靜脈和腹主動脈表面及兩側的血管旁淋巴結，上界至少達到腸系膜下動脈水平，最好達到腎血管水平。⑦切除盆腔淋巴結最好包括髂內、髂外、髂總血管表面和內側的淋巴結以及閉孔神經上方的淋巴結，切除范圍要求內側至側臍動脈，外側至腰大肌，向下至旋髂靜脈［22-23］。

專家共識：診斷明確或術前高度懷疑為EAOC，推薦開腹手術，腹部正中垂直切口為宜。腹腔鏡手術可用于初次腫瘤細胞減滅術（PDS）或IDS患者，前提是能夠達到最佳的腫瘤細胞減滅術效果，否則應該中轉開腹手術。（共識級別：2A級）

3.1.2 保留患者生育功能的手術治療 內異癥患者往往合并不孕，因此EAOC 患者生育功能保護問題值得重視。希望保留生育功能的患者應商請生殖內分泌專家進行術前評估和會診，需要兼顧具體病情和患者個體需求等多方面的因素。術前應向患者充分告知保留生育功能手術并非卵巢癌的標準手術方案，術后有疾病進展的風險，完成生育或疾病進展應即行全面手術［19，24］。

EAOC 保留生育功能手術指征及原則［9，25］：①患者尚未完成生育、年齡<40 歲，有強烈的保留生育功能的愿望，不存在其他不孕的因素；②適宜于ⅠA 期子宮內膜樣癌、透明細胞癌；ⅠC 期G1/2 級子宮內膜樣癌；③ⅠA、ⅠC期患者，行患側附件（輸卵管+卵巢）切除術（USO）+全面分期手術；④全面探查高危區域（子宮直腸陷凹、結腸側溝、腸系膜、大網膜、和腹膜后淋巴結）及多點活檢均陰性；⑤有充分嚴格的隨訪條件。

EAOC 患者保留生育功能手術，首選腹腔鏡手術，建議術后通過輔助生殖技術盡快完成生育后或者不愿再繼續保留生育功能者，應盡早完成全面分期手術。

專家共識：嚴格把控EAOC 患者保留生育功能的指征，推薦腹腔鏡手術路徑，術后建議輔助生殖技術，完成生育后盡早完成全面分期手術。（共識級別：2A級）

3.1.3 初始手術后的輔助治療 透明細胞癌是高級別惡性腫瘤，術后輔助治療推薦以鉑類為基礎的聯合化療方案（如卡鉑聯合紫杉醇、多西他賽或脂質體阿霉素）3～6 個周期［25-26］。對于卵巢子宮內膜樣癌患者，ⅠA～ⅠB 期建議術后觀察和監測。ⅠC～Ⅱ期患者可選擇：①卡鉑聯合紫杉醇或多西他賽靜脈化療；②觀察；或③激素治療（包括阿那曲唑、來曲唑、來丙瑞利或他莫昔芬）。Ⅲ～Ⅳ期患者可選擇：①用于上皮性卵巢癌的一線化療方案（如卡鉑聯合紫杉醇、多西他賽或脂質體阿霉素靜脈化療）；或②激素治療（表2、3）［25，27］。卵巢漿液粘液性癌治療原則參照子宮內膜樣癌［5，25］。

表2 Ⅰ期透明細胞癌和子宮內膜樣癌術后輔助治療選擇

表3 Ⅱ～Ⅳ期透明細胞癌和子宮內膜樣癌術后輔助治療選擇

專家共識：ⅠA 期透明細胞癌推薦保留生育能力手術，其余均應行全面分期手術，術后推薦標準化療方案（卡鉑聯合紫杉醇、多西他賽或脂質體阿霉素）；子宮內膜樣癌保留生育功能適宜于ⅠA 期或ⅠC 期G1/2 級，其余分期的治療推薦全面分期手術，ⅠA 期或ⅠB 期患者推薦術后觀察和監測，ⅠC期至Ⅱ期患者，術后輔助治療包括卡鉑聯合紫杉醇或多西他賽靜脈化療、觀察或激素治療，Ⅲ～Ⅳ期患者的術后輔助治療包括卡鉑聯合紫杉醇、多西他賽或脂質體阿霉素靜脈化療或激素治療；卵巢漿液黏液性癌治療原則參照子宮內膜樣癌。（共識級別：2A級）

3.2 初始治療后維持治療

3.2.1 抗血管生成藥物 貝伐單抗是目前唯一用于卵巢癌術后一線維持治療的抗血管生成藥物，同樣適用于EAOC。除貝伐單抗外，培唑帕尼也被用于晚期卵巢癌患者的維持治療［25-26］。

3.2.2 PARP 抑制劑 目前國內批準可用于卵巢癌維持治療的PARP 抑制劑包括奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利。建議基因檢測基礎上參照中國抗癌協會婦科腫瘤專業委員會的《中國卵巢上皮性癌維持治療指南（2022 年版）》推薦應用［25］。

專家共識：EAOC 初始治療后推薦貝伐單抗維持治療，也可選擇PARP 抑制劑維持治療。（共識級別：2A級）

3.3 復發性EAOC治療

3.3.1 鉑敏感復發EAOC 經評估如果能夠再次滿意切除病灶者（R0），推薦行二次腫瘤細胞減滅術（SDS）。關于SDS 適應癥國際上仍缺乏統一的標準。通常而言，患者復發灶如為孤立或寡轉移灶，無腹水也無廣泛的腹膜癌灶［28］，可以考慮行SDS。術后輔以化療聯合靶向藥物或激素藥物維持。如果評估無法滿意完成手術，首選化療及靶向藥物或激素藥物治療。可選擇化療方案包括卡鉑/吉西他濱±貝伐單抗、卡鉑/脂質體多柔比星± 貝伐單抗、卡鉑/紫杉醇± 貝伐單抗以及順鉑/吉西他濱。靶向治療藥物可以選擇單藥貝伐單抗、尼拉帕利、奧拉帕利及盧卡帕尼。激素治療可選藥物包括芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、依西美坦、來曲唑）、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮及他莫昔芬［29］。

3.3.2 鉑耐藥復發EAOC 患者通常不能從SDS中獲益，除非以改善腸梗阻癥狀為目的，在進行手術決策時應慎重選擇和個體化考慮。患者多以化療及靶向藥物或激素藥物維持［30］。可選化療藥物及方案包括環磷酰胺（口服）/貝伐單抗、多西他賽、依托泊苷（口服）、吉西他濱、脂質體多柔比星、脂質體多柔比星/貝伐單抗、拓撲替康及拓撲替康/貝伐單抗。靶向治療及激素治療可選藥物同鉑敏感復發

EAOC［29］。

3.3.3 放射治療 放射治療極少用于EAOC 的復發治療，應經過多學科會診討論決定。不適合手術切除、存在手術禁忌證的局灶性復發或存在腦、骨轉移者且化療無效者，可以考慮姑息放療［5，30］。鼓勵復發患者參加臨床試驗。

專家共識：鉑敏感復發患者，經評估如果能再次滿意切除病灶者（R0），推薦行SDS，評估無法完成手術，首選化療及靶向藥物或激素藥物治療；鉑耐藥復發患者，首選化療，SDS 慎重選擇和個體化考慮，鼓勵患者參加臨床試驗。（共識級別：2B級）

4 EAOC的預后及隨訪

4.1 預后 臨床病理分期是影響EAOC 患者預后的最重要因素。透明細胞癌的組織學分級與患者總生存率無明顯相關性；患者5 年特異性生存率為66%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期5年生存率分別為85%、71%、35%和16%［13，31］。子宮內膜樣癌患者Ⅰ期占50%～

72%；5 年特異性生存率總體為82%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期分別為95%、84%、59%和29%。除分期與預后相關以外，其他相關因素包括雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）表達陽性、淋巴脈管浸潤、P16 陽性、BAF250a 丟失、核-連環蛋白表達和異常P53 表達等［13］。

4.2 隨訪 EAOC 患者經過初始治療后，前2 年建議每3 個月復查1 次；第3 年開始每3 ～6 個月復查1 次，第5 年以后改為每年復查1 次［32］。復查內容：①盆腔檢查；②胸部/腹部/盆腔增強CT 或者MRI檢查；③盆腔超聲（首選經陰道超聲）、腹部超聲（肝膽胰脾腎超聲）檢查；④PET/CT（必要時）或PET（顱底至股骨中部）檢查；⑤全血細胞計數（CBC）；⑥腫瘤標志物檢查，包括HE4、CA125、CA199 或其他在治療前出現升高的腫瘤標志物；⑦遺傳風險評估（如果之前未做過）；⑧長期健康生活習慣指導。