高劑量維生素D輔助雙C方案對高齡妊娠期糖尿病患者胰島素敏感性、血清visfatin及RBP4水平的影響

宋海青，師金玉，尹妮

（安陽市第六人民醫院1.產二區；2.產一區，河南 安陽 455000）

妊娠期糖尿病即妊娠期間首次發現或發生的糖耐量下降或糖尿病，患者空腹時血糖水平≥5.1 mmol/L，多數患者可在生產后，血糖和糖代謝恢復至正常水平，但患者易發生妊娠期高血壓、巨大兒、流產等并發癥，其中高齡產婦為該病好發人群之一，故關注高齡妊娠期糖尿病患者的治療，改善血糖水平和母嬰結局十分重要［1］。雙C方案是一種以血糖動態監測系統（CGMS）對患者血糖變化監測為基礎，配合以皮下持續輸入系統（CSH）持續泵入胰島素進行血糖控制的新技術，可穩定、個體化的進行血糖控制，但隨著胰島素抵抗的加重、孕周的增加和炎癥、激素等多種因素的綜合干擾，效果逐漸被影響，故尋求改善相關影響因素的聯合治療十分必要［2］。有研究［3］顯示：維生素D 缺乏在妊娠期糖尿病發展、發生中扮演著重要角色，可能涉及炎癥、免疫機制加重胰島β 細胞損傷和胰島素抵抗，且對不良母嬰結局有明顯增加效果，重視維生素D 的補充可能有利于高齡妊娠糖尿病患者的治療和預后，故本研究試以高劑量維生素D 補充作為雙C 方案的輔助治療，并觀察其效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年9 月至2020 年9 月安陽市第六人民醫院產科高齡妊娠期糖尿病患者93 例。納入標準：經葡萄糖口服耐量試驗檢驗后確診，符合妊娠期糖尿病相關指南［4］；妊娠中未曾使用過糖皮質激素類藥物；妊娠年齡35 歲以上；簽署知情同意書。排除標準：合并免疫、內分泌相關疾病者；多囊卵巢綜合征及習慣性流產者；原發性糖尿病史者等。隨機數字表法將患者分為兩組，雙C組46 例，年齡36～43 歲，平均（39.48±2.83）歲；經產婦21 例，初產婦25 例；孕周25～27 周，平均（26.32±0.68）周。聯合組47 例，年齡36～45 歲，平均（39.62±2.95）歲；經產婦23 例，初產婦24 例；孕周24～27 周，平均（26.19±0.74）周。兩組孕次、孕周等資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

以常規有氧運動、飲食干預為基礎，雙C 組以地特胰島素（國藥準字J20090101，丹麥諾和諾德公司）0.4 u/（kg·d）靜脈泵注，以總量50%為基礎量，后在3 餐前將剩余50%追加使用，并結合血糖CGMS 動態監測結果對后1 d 使用胰島素時得泵入速度和用量進行調整，使患者血糖水平維持在正常標準，聯合組在雙C 治療基礎上加用維生素D（國藥準字H20113033，青島雙鯨藥業有限公司）30 萬u 高劑量肌肉注射，均持續治療2 周。

1.3 觀察指標

分別于治療2 周末及入組時觀察各組：①胰島素敏感性：包含空腹胰島素（FINS）、餐后2 h（2hPG）、空腹時血糖（FPG）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和分泌指數（HOMA-β）測定和計算。②血清生化指標：脂聯素（APN）、內脂素（visfatin）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和視黃醇結合蛋白4（RBP4），以酶聯免疫吸附法檢測并比較。③Toll 樣受體相關指標：以ELISA 法對Toll樣受體4（TLR4）、Toll 樣受體2（TLR2）測定。④母嬰結局：觀察兩組患者早產兒、胎膜早破及羊水過多等發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 行數據分析，計數資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間行獨立樣本t檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組胰島素敏感性相關指標變化比較

聯合組2 周末，HOMA-IR、FPG、FINS 和2hPG 水平均低于雙C 組，HOMA-β 高于雙C 組，差異有統計學意義（t=9.304 0,2.279 0,10.431 3,2.1622,8.1581；P=0.0000,0.0250,0.0000,0.0332,0.0000）。見表1。

表1 兩組胰島素敏感性相關指標變化比較（±s）

表1 兩組胰島素敏感性相關指標變化比較（±s）

注：1）與入組時比較，P＜0.05；2）與雙C 組比較，P＜0.05。

2.2 兩組血清生化指標變化比較

聯合組2 周末，RBP4、TNF-α 和visfatin 水平均低于雙C 組，APN 高于雙C 組，差異有統計學意義（t=10.5605,7.7902,8.1502,6.8847；P=0.0000,0.0000,0.0000,0.0000）。見表2。

表2 兩組血清生化指標變化比較（±s）

表2 兩組血清生化指標變化比較（±s）

注：1）與入組時比較，P＜0.05；2）與雙C 組比較，P＜0.05。

2.3 兩組Toll 樣受體相關指標變化比較

聯合組2 周末，TLR4、TLR2 表達均低于雙C組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組Toll 樣受體相關指標變化比較（±s）

表3 兩組Toll 樣受體相關指標變化比較（±s）

注：?與入組時比較，P＜0.05。

2.4 母嬰結局

聯合組發生1 例羊水過多和2 例胎膜早破，雙C 組發生3 例羊水過多、4 例早產和3 例胎膜早破。兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

妊娠期間患者胰島素抵抗加強、葡萄糖需求量提升和胰島素相對的分泌不足是妊娠期糖尿病發生的主要原因，在有糖尿病的孕婦中，妊娠期糖尿病占比＞90%，高齡產婦中占比可能更高，此外妊娠期糖尿病高齡患者不良妊娠結局的發生也將大大增加，故加強高齡妊娠期糖尿病患者血糖控制和治療，對妊娠結局改善和患者預后有重要意義［5］。雙C 方案為臨床糖尿病血糖控制的一種新型、安全的方法，可以有效、平穩的控制患者血糖，并維持血糖穩定性減少波動，但由于該病和炎癥、雌激素、孕激素以及脂肪因子等多種因素有關，且隨著孕周的增加胰島素抵抗也愈加嚴重，患者易出現黎明現象和夜間低血糖等，削弱、影響雙C 方案的實際效果［6］。研究［7］顯示：妊娠期糖尿病患者血清25-羥維生素D 水平過低可對患者甲狀腺功能、胰島素抵抗和內皮功能等多方面產生負面影響，導致不良母嬰結局的發生，補充維生素D 有利于患者胰島素抵抗和母嬰結局的改善，故重視高齡妊娠期糖尿病患者維生素D 的補充十分必要。

維生素D 為一種具有增強肌力、維持機體磷、鈣濃度效果的固醇衍生物，可通過對腎小管產生刺激，促進磷與鈣雙重吸收；刺激成骨細胞分化、增殖，增加骨鈣素的分泌和合成，從而利于骨間葉相關細胞向破骨細胞的分化和骨質吸收進程，促進鈣結合蛋白在小腸黏膜的合成，增加鈣在機體的吸收和利用；還可促進人體免疫細胞的分化、增殖，對免疫產生調節效果［8］。研究［9］顯示：妊娠期糖尿病患者維生素D 缺乏現象普遍存在，而血清25 羥維生素D 低水平可對患者骨代謝和胰島素抵抗產生直接影響，補充患者維生素D 水平有利于血糖水平的控制和胰島素抵抗狀態的改善。本研究聯合組2 周末，HOMA-IR、FPG、FINS 和2hPG 水平均低于雙C 組，HOMA-β 高于雙C 組（P＜0.05），提示高劑量維生素D 輔助雙C 血糖控制療法，可顯著改善患者胰島素抵抗，提高血糖控制效果。本研究還顯示兩組羊水過多、早產及胎膜早破等不良母嬰結局發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），分析以上結果出現原因為，維生素D 可通過對胰島β 細胞胰島素分泌過程產生調節，增加組織、細胞的胰島素敏感性，提高葡萄糖攝取和利用率，從而達到血糖調節效果，維生素D 還可增加鈣離子在脂肪細胞中的水平，對過氧化酶r 受體產生抑制效果，從而達到增加機體胰島素分泌和敏感性，抑制脂質相關進程，減輕炎癥和免疫反應，從而達到改善母嬰結局的效果［10］。

研究［11］顯示：妊娠期糖尿病發展、發生過程中，維生素D 缺乏發揮著重要作用，其間患者體內血管細胞黏附因子和Toll 樣受體通過炎癥、免疫相關過程對妊娠期糖尿病的進程產生促進作用，本研究聯合組2 周末TLR4、TLR2 表達、RBP4、TNF-α 和visfatin 水平均低于雙C 組，APN 高于雙C 組（P＜0.05），提示高劑量維生素D 輔助治療可改善高齡妊娠期糖尿病患者維生素D 缺乏狀態，從而調節該狀態所介導的炎癥、免疫過程相關生化因子的血清水平，此可能與高劑量維生素D 可對妊娠期糖尿病患者糖原分解產生干擾，還可對胰島素抵抗產生明顯降低效果，患者血糖得到顯著改善后，其通過Toll 通路損傷胰島β 細胞的作用也將明顯降低，從而達到免疫調節和炎癥減輕效果，維生素D 還可對脂肪成熟過程產生抑制效果，對脂肪細胞鈣離子在細胞膜的流動過程進行調節達到抑制visfatin、RBP4 等脂肪相關因子的效果，此外維生素D 還可改善妊娠期糖尿病患者甲狀腺功能和相關性激素水平，從而避免不良母嬰結局的出現有關［12］。

綜上所述，高劑量維生素D 可改善高齡妊娠期糖尿病患者胰島素抵抗和炎癥、免疫狀態，調節Toll 樣受體表達和相關生化因子血清水平，提高雙C 方案血糖控制穩定性和效果，安全有效。本研究未對孕晚期妊娠期糖尿病患者應用維生素D 輔助效果進行探討，后期將擴大受試對象范圍，進行深入、多中心研究，以期為臨床提供參考。