德谷門冬雙胰島素用于糖尿病治療的臨床綜合評價

汪陽，黃果，孔祥宇， 周穎玉，徐英峰，韓晟

1 中國藥學會科技開發中心，北京 100022；2 北京大學醫藥管理國際研究中心，北京100191

國際糖尿病聯盟數據顯示［1］，2021 年我國20～79 歲糖尿病患者總人數達1.4 億人，居世界首位；2021 年糖尿病相關死亡人數達140 萬人；糖尿病總醫療費用達1653 億美元。糖尿病慢性并發癥包括視網膜病變、糖尿病腎病、心血管疾病等，是影響糖尿病患者健康和生活質量的主要因素。研究顯示［2］，糖尿病并發癥治療費用占糖尿病患者總醫療費用的比例超過80%。藥物治療是控制糖尿病及其并發癥的重要手段，而胰島素是控制血糖的有效治療方式，包括動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。相關研究提示［3］胰島素類似物在低血糖發生風險上優于人胰島素。在2018 年版《國家基本藥物目錄》［4］中，胰島素類似物僅包括了甘精胰島素。Onishi 等［5］研究提示德谷門冬雙胰島素相比甘精胰島素對糖化血紅蛋白的控制更優，而不良反應發生率比較無統計學差異。為更好地滿足我國糖尿病患者的胰島素用藥需求，本研究擬對德谷門冬雙胰島素開展臨床綜合評價，以期為臨床合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 文獻綜述

本研究檢索了中國知網和PubMed 數據庫中與德谷門冬雙胰島素有關的Meta 分析和系統評價文獻，并梳理文獻的有效性和安全性結果。檢索時間為建庫至 2021 年6 月30 日。文獻納入標準：①全文發表的、進行了Meta 分析和系統評價的文獻，語言限定為中文或英文。②研究對象為符合WHO或美國糖尿病協會診斷標準的糖尿病患者。③干預組患者使用德谷門冬雙胰島素。④對照組患者使用其他胰島素及其類似物。文獻排除標準：①未進行Meta 分析。②非同行評議發表。③具有較大方法學缺陷。本研究使用 AMSTAR 2 方法學質量評價工具［6］，對納入的系統性評價文獻進行評價。

檢索中國知網和 PubMed 數據庫中德谷門冬雙胰島素藥物經濟學研究文獻，并梳理經濟性評價結果，檢索時間為建庫至 2021 年6 月30 日。文獻納入標準：①納入的研究類型包括成本-效果分析、成本-效用分析、成本-效益分析、最小成本分析，語言限定為中文或英文。②研究對象為符合WHO或美國糖尿病協會診斷標準的糖尿病患者。③干預組為德谷門冬雙胰島素。④對照組為其他胰島素及其類似物。文獻排除標準：①非經濟性評價。②非同行評議發表。③具有較大方法學缺陷。本研究使用衛生經濟研究質量評價（QHES）工具對納入的藥物經濟學研究文獻進行評價［7］。

1.2 問卷調研

選取來自各級醫療衛生機構的臨床藥師、臨床醫生、藥房工作人員，開展匿名調研。創新性問卷調研：主要從療效的不可替代性調研藥品的臨床價值。可及性問卷調研：主要從藥品的可獲得性、價格水平、可負擔性等多個方面間接調研患者有效獲得藥品的程度。適宜性問卷調研：主要考察藥品在臨床使用中的處方適宜性。

2 結果

2.1 有效性和安全性評價結果

2.1.1 文獻篩選流程

從數據庫中共檢索到3 篇文獻。其中，因題目和摘要不符合要求排除文獻1 篇；閱讀全文后排除文獻1 篇；最終納入文獻1 篇進行研究［8］。見圖1。

圖1 有效性和安全性文獻檢索流程

2.1.2 文獻質量評價結果

納入的 1 篇文獻，基于5 項德谷門冬雙胰島素的Ⅲ期臨床研究（為期26 周、隨機、開放標簽、治療達標）進行了 Meta 分析。比較了德谷門冬雙胰島素每日2 次組（n=1111）、門冬胰島素30 每日2 次組（n=561）、德谷胰島素聯合門冬胰島素每日1 次組（n=136）治療方案的臨床療效和安全性。安全性方面：研究結果顯示，德谷門冬雙胰島素每日2 次組相比門冬胰島素 30 每日2 次組、德谷胰島素聯合門冬胰島素每日1 次組的確證低血糖、確證夜間低血糖發生率更低。有效性方面：德谷門冬雙胰島素組相比對照組的糖化血紅蛋白結果無統計學差異，但空腹血糖降低、胰島素劑量減少。對于AMSTAR 2 量表的關鍵條目，評價結果顯示該研究未在實施前確定系統評價方法，沒有采用全面的文獻檢索策略，沒有提供排除文獻清單和理由，沒有使用合理工具評估納入研究文獻的偏倚風險，沒有考慮納入研究的發表偏倚。

2.2 經濟性評價結果

2.2.1 文獻篩選流程

初步檢索后得到13 篇文獻，按照納入標準和排除標準篩選后，最終納入2 篇文獻（見圖2）［9-10］。文獻篩選過程中有 1 篇研究因其采用的方法學有缺陷而被排除。缺陷主要在于其使用了進入國家醫保藥品目錄前的德谷門冬雙胰島素價格而被排除。

圖2 經濟性文獻檢索流程

2.2.2 經濟性研究文獻評價和結論

根據QHES 量表，納入的 2 項研究的得分均在80 分以上，研究質量較高。研究表明德谷門冬雙胰島素相比對照藥物更具經濟性（見表1）［9-10］。

表1 經濟性研究文獻基本信息和結論

2.3 創新性、適宜性、可及性調研結果

2.3.1 問卷調研回收結果

本研究發放問卷21 份，回收21 份，有效回收率為100%。調研對象中6 人來自二級公立醫院，15人來自三級公立醫院，占比28.57%和71.43%，包括臨床藥師8 人（38.10%）、臨床醫生12 人（57.14%）和調劑藥師1 人（4.76%）。工作年限為 10 年以上的有10 人（47.62%），占比最大。共有主管藥師3 人、副主任藥師3 人、主任醫師2 人、副主任醫師2 人、主治醫師4 人，分別占比 14.29%、14.29%、9.52%、9.52%和19.05%。

2.3.2 創新性問卷調研結果

調研對象21 人（100%）均對德谷門冬雙胰島素有一定程度的了解，其中 42.86%的調研對象通過多種渠道了解德谷門冬雙胰島素；57.14%的調研對象通過所在醫療機構配備使用了解德谷門冬雙胰島素；38.10%的調研對象曾通過學術期刊、網站了解；61.90%的調研對象曾通過學術會議了解；33.33%的調研對象曾通過指南推薦了解。調研對象均認為與重組人胰島素等同類藥品相比，德谷門冬雙胰島素滿足了未被滿足的臨床需要，改善了糖尿病的治療方案；均認為與重組人胰島素等同類藥品相比，德谷門冬雙胰島素在療效方面具備臨床優勢。對德谷門冬雙胰島素及其同類藥品的臨床療效優勢進行打分，分值1～5 分，分值越高表示臨床療效優勢越大 。其中，調研對象4 人（19.05%）打4 分，9 人（42.86%）打5 分，8 人（38.10%）未打分。調研對象21 人（100%）均認為與重組人胰島素等同類藥品相比，德谷門冬雙胰島素在劑型、規格等方面具備臨床優勢。調研對象21 人（100%）均認為與重組人胰島素等同類藥品相比，德谷門冬雙胰島素在患者獲益方面（如提高患者依從性、改善預后、提高患者生活質量等）具有臨床優勢。調研對象21人（100%）均認為與重組人胰島素等同類藥品相比，德谷門冬雙胰島素在臨床使用中不良反應不會更嚴重或更頻繁。對德谷門冬雙胰島素及其重組人胰島素等同類藥品的不良反應情況進行打分，分值1～5分，不良反應越嚴重或越頻繁打分越低，調研對象7 人（33.33%）打4 分，11 人（52.38%）打5 分，3 人（14.29%）未打分。調研對象16 人（76.19%）認為與重組人胰島素等同類藥品相比，德谷門冬雙胰島素在實際應用中暫未發現有其他臨床使用風險；1 人（4.76%）不清楚；4 人（19.05%）提出該藥品包含速效胰島素，需要關注餐后血糖，警惕低血糖發生的風險。對德谷門冬雙胰島素及其重組人胰島素等同類藥品的創新性進行評分，分值1～5 分，創新性越高打分越高，調研對象中4 人（19.05%）評4 分，17 人（80.95%）評5 分。

在問卷調研中，調研對象列出了各自臨床常用的胰島素及其類似物，包括甘精胰島素、門冬胰島素、精蛋白鋅重組賴脯胰島素、德谷門冬雙胰島素等。臨床療效方面：①德谷門冬雙胰島素是由新一代超長效基礎胰島素類似物（德谷胰島素）聯合餐時胰島素類似物（門冬胰島素）組成的新型胰島素類似物復方制劑，可以更全面地控制患者血糖。②德谷門冬雙胰島素的注射時間更靈活，注射無需搖勻，使用方便。③德谷門冬胰島素每日2 次給藥，夜間低血糖和總低血糖發生率低于門冬胰島素，可以更有效地控制血糖，安全性更好。④與門冬胰島素相比，德谷門冬胰島素能有效改善血糖未控制的2 型糖尿病患者的糖化血紅蛋白和空腹血糖水平。⑤ 接受德谷門冬胰島素治療患者問卷的生活質量量表（ITR-QOL）評分優于接受門冬胰島素治療的患者。⑥ 德谷門冬雙胰島素的使用劑量較小，提高了患者的依從性。

2.3.3 適宜性問卷調研結果

適宜性問卷調研包括2 部分，分別是藥品技術特點適宜性和藥品使用適宜性，共計26 個問題，每個問題分值均為 0～3 分。藥品技術特點適宜性包括藥品標簽適宜、藥品說明書內容適宜、儲存條件適宜，其中藥品標簽適宜性又分為外標簽適宜和內標簽適宜；藥品使用適宜性包括臨床使用適宜和患者使用適宜。分析顯示，共有調研對象 19 人回答了此問題，其中外標簽適宜性的均值為 2.97 分，內標簽適宜性的均值為 2.94 分；藥品標簽適宜性的均值為 2.96 分，藥品說明書內容適宜性的均值為 2.95 分，儲存條件適宜的均值為 2.94 分；臨床使用適宜性的均值為 2.98 分，患者使用適宜性的均值為 3.00 分；藥品技術特點適宜性的均值為2.93 分，藥品使用適宜性的均值為 2.98 分，總藥品適宜性的均值為2.94分。問卷調研顯示德谷門冬雙胰島素各維度的適宜性較好。

2.3.4 可及性調研結果

調研對象中共有19 人（90.48%）所在的醫療機構配備了德谷門冬雙胰島素注射液，2 人（9.52%）所在醫療機構未配備此藥品。配備情況調研中，有16 人（76.19%）所在機構配備充足、未出現短缺；2 人（9.52%）所在機構有配備，偶爾短缺；1 人（4.76%）不了解配備情況；2 人（9.52%）未填寫。調研對象中6 人（28.57%）提出相比于重組人胰島素等同類藥品，使用德谷門冬雙胰島素的頻次最高；10 人（47.62%）較常使用；3 人（14.29%）與其他藥物使用頻次無差別；1 人（4.76%）較少使用；1人（4.76%）未填寫。調研對象21 人（100%）均認為德谷門冬雙胰島素注射液的價格合理。

3 討論

本研究檢索了德谷門冬雙胰島素的經濟性評價文獻以及Meta 分析和系統評價文獻，采用衛生經濟研究質量評價工具和 AMSTAR 2 方法學質量評價工具進行文獻質量評價，梳理了德谷門冬雙胰島素的安全性、有效性、經濟性研究結果，并對其創新性、適宜性、可及性開展了問卷調研。文獻質量評價結果顯示納入的 1 篇 Meta 分析和系統評價文獻質量較差，而納入的 2 篇經濟性評價文獻質量較好。納入文獻的研究結果顯示德谷門冬雙胰島素每日2 次組相比門冬胰島素30 每日2 次組、德谷胰島素聯合門冬胰島素每日1 次組在安全性和有效性上具有優勢；相比甘精胰島素組、門冬胰島素 30 組，德谷門冬雙胰島素每日2 次組在經濟性上具有優勢。問卷調研顯示德谷門冬雙胰島素的創新性、適宜性、可及性較好，多數專家表示其與重組人胰島素注射液等同類藥品相比具有臨床優勢，滿足了未被滿足的臨床需要，改善了糖尿病的治療方案，且配備充足，價格合理。

德谷門冬雙胰島素是首個由基礎胰島素類似物和餐時胰島素類似物組成的可溶雙胰島素制劑，其中德谷胰島素作用時間長、血藥濃度平穩無峰，可以有效控制空腹血糖，而門冬胰島素起效快、峰值高、持續時間短，可以有效控制餐后血糖，二者的結合具有一定的創新性［11］。此外，德谷胰島素作為新一代長效基礎胰島素類似物，相比其他胰島素類似物在控制低血糖相關不良反應上具有獨特優勢，因而使德谷門冬雙胰島素能在確保有效性的同時兼顧安全性［12］。由于德谷門冬雙胰島素兼顧了空腹和餐后血糖控制，相比基礎胰島素類似物用藥頻率更低，且具有更好的適宜性。

本研究的結果存在一定的局限性，由于文獻數據庫的可及性問題，研究僅檢索了中國知網和PubMed 數據庫，而納入的Meta 分析和系統評價文獻的質量評價結果較差，降低了安全性、有效性結果的可靠性。未來將繼續開展高質量的 Meta 分析和系統評價，補充相關證據。