HELLP綜合征產婦產前出凝血功能在產后出血和胎兒不良結局預測中的價值

吳群爾， 陳慧芬

（同濟大學附屬第一婦嬰保健院，上海 200040）

溶血肝功能異常血小板減少（hemolysis，elevated liver and function-low platelet count，HELLP）綜合征以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點，是妊娠期高血壓疾病的嚴重并發癥[1]。以往研究結果表明，HELLP綜合征可能是重度先兆子癇的一種類型[2]，但產婦產后出血和胎兒不良結局率明顯高于先兆子癇產婦。出凝血功能檢測[凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）、D-二聚體（D-dimer，DD）、凝血酶時間（thrombin time，TT）]對于判斷出血-血栓性疾病有重要的臨床價值。ABILDGAARD等[3]發現，HELLP綜合征產婦止血系統存在不同程度的改變，而止血系統的改變有助于判斷疾病嚴重程度和預后。因此，評價HELLP綜合征產婦產前出凝血功能對產后出血和胎兒不良結局的預測價值，以便及時采取預防措施，具有重要的臨床意義。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2012年1月—2020年8月同濟大學附屬第一婦嬰保健院先兆子癇產婦417例，其中未并發HELLP綜合征354例（非HELLP綜合征組），并發HELLP綜合征63例（HELLP綜合征組）。先兆子癇診斷參照中華醫學會《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》[4]；排除合并原發性高血壓、內分泌疾病、心力衰竭、急慢性腎炎、腫瘤等器質性疾病者。HELLP綜合征診斷標準[4]：（1）血管內溶血[外周血可見破碎紅細胞、球形紅細胞，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高]；（2）血清總膽紅素（total bilirubin，TB）≥20.5 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）≥40 U/L，或天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）≥70 U/L；（3）血小板（platelet，PLT）計數<100×109/L；3項中有任意1項陽性即診斷為HELLP綜合征。排除標準：未在同濟大學附屬第一婦嬰保健院終止妊娠；合并心肺等重要器官功能不全；合并凝血系統功能障礙；產前2 d未檢測凝血功能。

1.2 儀器與試劑

LDH試劑購自四川邁克公司，AST、ALT、TB、尿素（urea，UREA）、肌酐（creatinine，Cr）試劑購自日本富士膠片和光純藥株式會社，出凝血功能試劑購自德國西門子公司，血常規項目試劑購自日本希森美康公司。檢測儀器為日立7600全自動生化分析儀（日本日立公司）和CS-5100全自動凝血分析儀、XE-2100全自動血液分析儀（日本希森美康公司）。

1.3 方法

收集417例產婦肝腎功能、血常規、出凝血功能（產前2 d）、產后出血（陰道分娩出血量≥500 mL或剖宮產后出血量≥1 000 mL[5]）、胎兒不良結局（胎兒窘迫、胎兒窒息、圍產兒死亡、眼底異常）等臨床資料。將63例HELLP綜合征產婦根據有無產后出血分為產后出血組（19例）、非產后出血組（44例）；根據有無胎兒不良結局分為胎兒不良結局組（22例）、無胎兒不良結局組（41例）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。正態分布計量資料用±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗。采用Pearson相關性分析評價HELLP綜合征產婦產前出凝血功能與產后出血的相關性。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線評價出凝血功能預測產后出血和胎兒不良結局的效能。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HELLP綜合征組與非HELLP綜合征組各項指標比較

HELLP綜合征組PLT計數、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、Fib均低于非HELLP綜合征組（P<0.05），LDH、AST、ALT、TB、UREA、Cr、DD均高于非HELLP綜合征組（P<0.05），其他指標差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 HELLP綜合征組與非HELLP綜合征組實驗室檢查結果 比較

2.2 產后出血組與非產后出血組產前出凝血功能各項指標比較

產后出血組產前Fib低于非產后出血組（P<0.05），產前DD均高于非產后出血組（P<0.05），PT、APTT、TT差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 產后出血組與非產后出血組產前出凝血功能各項指標比較

2.3 胎兒不良結局組與無胎兒不良結局組產前出凝血功能各項指標比較

胎兒不良結局組產前Fib低于無胎兒不良結局組（P<0.05），產前DD高于無胎兒不良結局組（P<0.05），PT、APTT、TT差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 胎兒不良結局組與無胎兒不良結局組產前出凝血功能各項指標比較

2.4 產前出凝血功能與產后出血相關性分析

Pearson相關分析結果顯示，HELLP綜合征產婦產后出血與產前Fib呈負相關（r=-0.187，P<0.05），與產前DD呈正相關（r=0.146，P<0.05），與產前PT、APTT、TT無相關性（r值分別為0.046、0.071、0.012，P>0.05）。

2.5 產前Fib、DD判斷產后出血的ROC曲線

ROC曲線分析結果顯示，HELLP綜合癥產婦產前Fib、DD判斷產后出血的曲線下面積分別為0.754（95%可信區間為0.619～0.889）、0.654（95%可信區間為0.513～0.794），最佳臨界值分別為2.98 g/L和0.94 μg/mL，敏感性均為63.6%，特異性分別為78.9%、63.4%。見圖1。

圖1 產前Fib、DD預測產后出血的ROC曲線

2.6 產前出凝血功能判斷胎兒不良結局的效能

PT、APTT、Fib、DD、TT判斷胎兒不良結局的曲線下面積分別為0.512（95%可信區間為0.416～ 0.732）、0.579（95%可信區間為0.442～0.757）、 0.594（95%可信區間為0.503～0.704）、0.556（95%可信區間為0.498～0.697）、0.521（95%可信區間為0.420～0.755），P>0.05。

3 討論

先兆子癇是源于胎盤發育異常和功能異常的妊娠期特有疾病，可由多種因素導致全身性炎癥反應和多器官功能障礙[6]。以往研究結果表明，有先兆子癇或者HELLP綜合征既往史是HELLP綜合征的獨立影響因素[7]。本研究417例先兆子癇產婦中，有63例（15.11%）并發HELLP綜合征，低于王曉臨的報道[8]，可能與研究樣本差異有關。傳統觀點認為，HELLP綜合征產婦血管內皮受損激活了凝血系統，導致微血栓形成，進而導致組織缺血、臟器受損，最終引起溶血、氨基轉移酶升高、PLT減少[9]。本研究結果顯示，HELLP綜合征組LDH、AST、ALT、TB、UREA、Cr、DD均高于非HELLP綜合征組（P<0.05），PLT計數、Hb、Fib低于非HELLP綜合征組（P<0.05），提示HELLP綜合征患者更易發生肝腎功能衰竭，病情更危重。

有研究結果表明，產后出血的主要原因是出凝血功能紊亂和子宮收縮乏力[10]。出凝血系統包括凝血系統和纖溶系統，兩者保持動態平衡。HELLP綜合征產婦血管內皮受損，內皮下膠原纖維暴露，啟動了內源性凝血途徑；組織因子被釋放，啟動了外源性凝血途徑；同時血小板活化，引起血小板聚集，繼而激活纖溶系統、抗凝蛋白，導致止血系統持續性、消耗性改變[11]。本研究發現，產后出血組Fib低于非產后出血組（P=0.046），DD高于非產后出血組（P=0.004），提示產后出血組凝血系統更為紊亂。本研究相關性分析結果顯示，Fib與產后出血呈負相關（r=-0.187，P<0.05），DD與產后出血呈正相關（r=0.146，P<0.05）；ROC曲線分析結果顯示，Fib預測產后出血的曲線下面積為0.754（95%可信區間為0.619～0.889），最佳臨界值為2.98 g/L；DD預測產后出血的曲線下面積為0.654（95%可信區間為0.513～0.794），最佳臨界值為0.94 μg/mL。提示檢測HELLP綜合征產婦產前血漿Fib和DD有助于判斷產后出血。建議對Fib低于最佳臨界值和DD高于最佳臨界值的產婦做好產后出血相關處理預案。Fib既是凝血級聯激活底物，又是纖溶系統裂解底物；DD是重要的纖溶標志物。妊娠中晚期，孕婦Fib水平升高2～4倍，有利于Fib沉積于子宮肌間和胎盤絨毛間，以維持胎盤完整性，使其產后順利剝離，是預防產后出血的重要機制[12]。Fib少量降低并不影響PT、APTT、TT的檢測結果[13]。COLLINS等[14]發現，當Fib<2 g/L時，產后出血陽性預測值為100%；當Fib>4 g/L時，產后出血陰性預測值為79%。王留香等[15]發現，DD預測產后出血的敏感性為91.59%，特異性為83.28%，曲線下面積為0.887。HELLP綜合征產婦剖宮產率高于正常產婦，產后出血影響因素更為復雜，產前糾正Fib、DD水平可能對減少產后出血有一定作用[16]。本研究發現，胎兒不良結局組Fib低于無胎兒不良結局組（P<0.05），DD高于無胎兒不良結局組，但產前出凝血功能各項指標判斷胎兒不良結局的曲線下面積均<0.6，提示母體內出凝血狀態不能用于預測胎兒不良結局，與馬思思等[17]的研究結果不一致，可能與樣本來源不同有關。

本研究樣本量偏少，且未討論PLT計數和其他指標對產后出血、胎兒不良結局是否有預測價值，也未分析Fib、DD超臨界值產婦予以糾正后是否能有效減少產后出血的發生，以上不足有待于增加臨床樣本后，再進一步分析。