利培酮聯合低頻重復經顱磁刺激治療精神分裂癥頑固性幻聽的效果及對事件相關電位的影響

楊 菊，羅興剛，李清均

(重慶市精神衛生中心 a.精神科男病區；b.早期干預科，重慶 404100)

精神分裂癥是一種病因尚不明確的重性精神障礙，幻聽是其常見癥狀[1,2]。藥物為精神分裂癥常用手段，但約25%患者藥物治療后幻聽癥狀未得到明顯改善[3]。重復經顱磁刺激(rTMS)與藥物治療聯用能對精神分裂癥的治療起到增效的作用[4]。臨床研究偏向以量表評估精神分裂癥療效，具有一定的主觀性，且對于頑固性幻聽患者的療效研究報道不多。P300誘發電位即認知誘發電位，通常此波在刺激后約300 ms出現，能客觀反映患者認知功能。本研究在利培酮治療基礎上聯合低頻rTMS，以相關量表、P300檢查、不良反應等進行評估，以為臨床精神分裂癥頑固性幻聽處理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年5月至2021年3我院診治的精神分裂癥頑固性幻聽患者138例，納入標準：①精神分裂癥與CCMD-3診斷一致[5]；②陽性與陰性量表(PANSS)[6]總分≥60分；③存在幻聽癥狀且入組前持續至少3個月，抗精神病藥物穩定用藥2個月中幻聽癥狀未改變，入組前1個月停藥；④有能力填寫問卷以及量表；⑤患者及其家屬均知情同意本研究。排除標準：①rTMS禁忌證；②有改良電抽搐或rTMS干預史；③因自殺行為等無法有效交流；④合并其他重性精神障礙疾病者；⑤既往存在腦外傷史或顱腦疾病者；⑥精神發育遲滯。按隨機分組方法分為研究組和對照組各69例，兩組一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，有可比性。見表1。本研究經由醫學倫理委員會審核通過。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法兩組均接受利培酮治療，患者入院第1天給予利培酮口服，每次1 mg，2次/天；第3天劑量加至早1 mg，晚2 mg；第5天加至早晚各2 mg。依據患者反應與耐受情況控制用量4～6 mg，兩周內調整至治療劑量后不再更改。低頻rTMS：儀器為YRDCCY-Ⅱ型經顱磁刺激儀(武漢依瑞德公司生產)。參數：頻率1 Hz，110%靜息運動閾值強度，1200次脈沖/天。8字形刺激線圈，以80%運動閾值刺激左側顳頂葉，每20個治療序列組成1次干預，連續刺激5 s，間隔30 s，800次刺激/次治療，20分鐘/次，5次/周。研究組真刺激，對照組偽刺激，偽線圈(特殊處理，無磁場，只有振動，讓患者感受到和rTMS治療一樣的“敲擊感”)。操作人員、研究者知曉分組情況，患者、評估人員不知曉。必要時增加氯硝西泮等藥物處理，劑量為1～6 mg。干預期間積極應對頭痛等不良反應，若反應嚴重，則終止研究。兩組患者均治療6周。

1.3 觀察指標①總體療效評估[7]：痊愈即PANSS減分率≥75%，無任何幻聽相關癥狀；顯效為PANSS減分率為50%～75%，幻聽癥狀偶爾出現，影響不大；好轉即減分率為25%～49%，幻聽癥狀有所緩解，對患者影響有所減小；無效為減分率<25%，影響仍同前。總有效率=顯效率+好轉率。②癥狀：分別采用幻聽評定量表(AHRS)[8]和PANSS量表[6]評估患者癥狀，前者涉及到聲音響度、頻率等4個方面，幻聽癥狀與評分正相關；后者涉及陽性/陰性因子及一般精神病理學，根據癥狀的從無到重計為1～7分，分值越高表示癥狀越嚴重。③事件相關電位(P300)檢查：于治療前后采用腦電生理檢測儀檢測，患者頭皮處Fz、Cz點放置電極，對各點靶刺激P3、非靶刺激NP3的波幅和潛伏期記錄。④生活質量：經由生活質量綜合評定問卷(GQOLI-74)[9]評定，共30個項目，1～7分評分法。分值與生活質量正相關，于治療前后評估。⑤安全性：統計兩組不良反應發生率。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗或連續性校正χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較兩組整體療效及總有效率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.2 兩組癥狀評分比較治療后兩組PANSS量表各項評分、AHRS量表評分均較治療前下降，且研究組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組癥狀評分比較 (分)

2.3 兩組P300檢查指標比較治療后研究組兩點處P3及NP3潛伏期均降低且低于對照組，P3及NP3波幅均升高且高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組P300檢查指標比較

2.4 兩組生活質量比較治療后兩組生活質量評分較治療前上升，且研究組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組生活質量比較 (分)

2.5 兩組安全性比較兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組安全性比較 [n(%)]

3 討論

精神分裂癥臨床治愈難度較大，幻聽是其常見的伴隨癥狀，若幻聽持續時間較長，癥狀比較頑固，呈慢性化，會增加治療難度[10]。隨著疾病癥狀持續時間的延長，多數患者會在情感思維、行為活動等方面出現衰退，進而導致社會功能退縮、精神“殘缺”，增大社會和家庭負擔。迄今為止，藥物治療仍是治療精神分裂癥的中流砥柱，但長期用藥會增加患者經濟負擔以及自身痛苦，且研究表明部分頑固性幻聽癥狀長期藥物治療也難以改善[11]。故尋找對精神分裂癥頑固性幻聽患者新的治療方法迫在眉睫。

幻聽是精神分裂癥患者的陽性癥狀，其發生與人體顳頂葉的活性增強相關。基于該假設，即在上述區域減少神經元活動可能減輕幻聽，一些研究采用低頻經顱磁刺激左顳頂和聽覺皮層[12]。神經影像反映，精神分裂癥陰性癥狀程度與相關聯的左前額葉皮層活化程度成反比[13]。rTMS屬于神經刺激和調節技術，通過低頻率的TMS脈沖重復刺激可調節皮質的興奮性，根據刺激參數的不同來降低或適當提高腦電生理活動。李寧等[14]采用低頻rTMS對56例存在幻聽癥狀的患者進行治療，發現患者癥狀明顯改善。Guttesen等[15]對伴頑固性幻聽患者進行低頻rTMS治療也發現可改善其幻聽癥狀，且安全、高效。本研究結果與上述國內外學者結論一致，提示在單一利培酮治療基礎上，聯合低頻rTMS可更好地改善精神分裂癥頑固性幻聽患者癥狀，整體療效與生活質量改善更顯著。究其原因，一方面利培酮通過皮質5-HT2受體選擇性的拮抗血清素作用，并在較小程度上與邊緣多巴胺D2受體處的多巴胺競爭，從而減少精神病效應，如幻覺、妄想等；而低頻rTMS則能通過脈沖磁場的連續刺激直接作用于腦區以及功能相關腦區，改變皮層之間的興奮抑制平衡，改善幻聽癥狀。而生活質量主要受疾病嚴重程度、治療過程中的不良反應、社會支持等因素影響[16,17]。在同等疾病嚴重程度下，較單一利培酮治療，聯合低頻rTMS干預對于患者的癥狀改善更好，整體治療效果也更好，更能改善其生理、心理以及社會生活滿意度，提高生活質量。

既往關于利培酮聯合低頻rTMS治療精神分裂癥的療效評價多集中于量表，不僅缺乏客觀性，同時單純量表評估對于部分癥狀改善不明顯患者效果難以準確評估。故本研究在既往研究基礎上增加了對患者P300檢查，以便更為全面客觀的評估療效，這也是本研究的創新之處。P300檢查是通過將大腦對刺激信息的認知加工處理過程以腦電波反映出來，以反映患者認知功能的一種方法，P3潛伏期在大腦認知評估上有關鍵作用；NP3與大腦認知過程密切相關[18,19]。本研究結果提示較單一利培酮治療，聯合低頻rTMS更利于精神分裂癥頑固性幻聽患者認知功能調控。這可能與低頻rTMS可直接抑制突觸后超級化、調控神經元細胞膜靜息電位及促動作電位形成，加快神經傳導速度，使神經興奮有關。

綜上所述，在單一利培酮干預基礎上聯合低頻rTMS治療精神分裂癥頑固性幻聽療效更好，其對患者幻聽癥狀、認知功能及生活質量的改善更顯著，且安全可靠。但本研究也有不足：精神分裂癥患者腦區損傷可能涉及多個部位，本研究僅評估了方案對左側顳頂區的功效；樣本量偏少，之后需擴大樣本量進一步探究；隨訪時間較短，對生活質量等的調控可否維持需日后延長隨訪時間觀察；對于低頻rTMS聯合利培酮治療幻聽的具體病理機制仍有待探究。