陽坤袁 ，莊光彤 ，秦亞錄△，徐 蓮

(1.成都中醫藥大學臨床醫學院，四川 成都 610075；2.成都中醫藥大學附屬第三醫院，成都市郫都區中醫醫院心血管病科，四川 成都 611730)

心房顫動(房顫)是一種臨床常見的心律失常，對人類健康構成嚴重威脅。2019年，全球有5970萬人普遍患有心房顫動/心房撲動(2940萬女性和3030萬男性)[1]。目前認為，很多心血管疾病都存在一種慢性炎癥狀態，如冠心病、高血壓、心力衰竭等，而這些疾病也是房顫的危險因素。既往研究發現心房細胞及間質的炎性過程可直接引起膜電位的波動和讓心房發生重構，導致房顫的發生與發展。有研究者證實，生長素釋放肽(Ghrelin)能通過抑制炎性反應和氧化應激，抑制心肌重構[2]，抑制交感神經活動[3]，維持心肌細胞電生理穩定性等途徑，起到對心肌細胞的保護作用，減少房顫的發生和持續。本文就Ghrelin/肥胖抑制素(Obestatin)與房顫炎癥發病機制相關性的研究進展進行綜述，研究其相關性，為房顫炎癥相關發病機制提供理論基礎。

1 房顫的免疫炎癥發病機制

1.1 房顫和免疫炎癥的關聯房顫的特點是心房的高頻興奮，導致不同步的心房收縮和不規則的心室激動。研究證實，全身性或者心臟局部的炎癥都和房顫的發生和維持有很強的相關性。已知各種房顫的危險因素[4]都伴隨著慢性的全身性炎癥。目前研究[5]也證實房顫時心房細胞存在局部炎癥浸潤。研究發現，同樣在接受心臟手術的患者中，房顫患者相比于竇性心律的患者的心房心肌炎癥細胞特異性增加，以單核細胞-巨噬細胞譜系為主，這些細胞及其細胞因子可能在房顫持續中發揮作用[6]。上述的關聯性可以從免疫炎癥和房顫發病機制的關系中得到解釋。

1.2 免疫炎癥在房顫發病機制中的作用

1.2.1免疫炎癥在心房電重構中的作用 房顫發病機制尚未完全闡明，現有共識認為異位放電主導著房顫的發生，心房重構則決定著房顫的維持和進展，而免疫炎癥反應在房顫發病機制中的作用主要體現在心房重構。房顫的維持和進展過程中，心房細胞也在發生變化，早期以電重構為主，晚期以結構學重構為主，這兩種重構中都有免疫炎癥因素的參與。

心房電重構表現在心房有效不應期和動作電位縮短、動作電位傳導速度減慢，細胞不應期離散度增加等特點，其基礎是心房細胞離子通道的改變導致L型鈣通道電流、鈣敏感性鉀電流、乙酰膽堿敏感性鉀電流的變化，以及蘭尼堿受體的變化導致細胞內鈣處理的改變[7]。免疫炎癥和心房電重構的關系有以下幾點：①心房連接蛋白能傳遞電信號，有研究者[8]發現心房連接蛋白43數量的減少和炎癥有關，其機制是心房連接蛋白相關離子通道的打開影響細胞內離子穩態和氧化還原狀態，并通過嘌呤能信號促進促炎癥和促纖維化過程，其選擇性離子通道功能的損害促進了心律失常的發生。②既往動物研究證實，不同的促炎細胞因子，如白細胞介素(IL)-1β、 IL-6和腫瘤壞死因子(TNF-α)也被證明可以降低大鼠心肌細胞的L型鈣通道電流。③既往研究發現NF-κB可能改變鈉通道的表達，而鈉通道是產生電流的主要通道。④研究還證實，自主神經系統的重構和房顫的發生有關。一項臨床研究[9]發現對心臟手術患者進行迷走神經抑制，術后房顫發生率降低并減輕了炎癥。

1.2.2免疫炎癥在心房結構重構中的作用 心房結構重構主要表現為房顫發生前通常有心房擴張和心房收縮力喪失，并伴有心房心肌成纖維細胞增殖。免疫炎癥和心房結構重構的關系有以下幾點：①房顫時觀察到心房纖維化，其程度和房顫的進展成正相關。既往對小鼠的研究中，TNF-α可能通過激活TGF-β/Smad2/3信號通路誘導心房纖維化而促成房顫。另外，最近的研究發現炎癥因子半乳糖凝集素-3可以作為心房纖維化的標志物和房顫發病率的預測的生化指標[10]。單核細胞趨化蛋白-1是一種可以招募單核細胞、樹突狀細胞和記憶T細胞的細胞炎癥因子，研究[11]發現其在房顫患者中增加，并且與循環纖維化的生物標志物相關。②心房擴張和收縮力喪失，可能與心肌肥厚相關的轉錄激活因子肌細胞特異性增強因子2 (Mef2c)水平降低有關，而有研究者[12]發現Mef2c能抑制炎癥反應，而且當小鼠血清炎癥細胞因子水平升高時，Mef2c的活性下降。③房顫還往往伴隨著血液高凝狀態，凝血因子刺激蛋白酶激活的受體，可在各種組織中引發促纖維化、促肥厚和促炎癥反應，炎癥又會進一步激活凝血酶。有研究者[13]發現增強的凝血酶增加了小鼠房顫的發作，表明炎癥相關的活化凝血在心房結構重構中發揮著潛在的作用。

2 Ghrelin/Obestatin系統

Ghrelin是由28個氨基酸組成的生長激素促分泌激素，主要由胃由胃底黏膜的X/A樣細胞分泌，它的顯著結構特征是其第三絲氨酸殘基的?；?，由此能實現與受體結合的功能。以往研究表明，Ghrelin能通過直接或間接途徑刺激垂體前葉釋放生長激素，以及促進促腎上腺皮質激素(ACTH)、皮質醇和催乳素的釋放。其主要生理功能是通過增強大腦對食物的敏感性來調節食欲、促進肥胖和增加體重，其機制是循環中的Ghrelin可能通過激活弓狀核腹內側的npy神經元，間接抑制下丘腦弓狀核腹外側的POMC神經元，直接對抗瘦素的作用以及刺激胃蠕動和胃排空。研究發現Ghrelin還能直接作用于胰島β細胞，抑制葡萄糖依賴性胰島素分泌。此外，近年研究[14，15]證實Ghrelin還參與多種代謝活動，如通過外周調節增加白色脂肪的體積，肝臟脂肪的生成以及味覺敏感性的調節；還參與葡萄糖代謝、心臟負荷調節，生育、記憶、學習和獎賞相關途徑。

Obestatin是主要由胃分泌的由23個氨基酸組成多肽。人Obestatin的結構特征為α-螺旋結構，在Pro4和Gln15殘基之間和His19和Ala22殘基之間分別形成單螺旋結構。除胃外，既往研究在小鼠十二指腸、空腸、結腸末端內分泌胰腺中都發現了obestatin的免疫熒光染色。其生理功能包括抑制胃腸道運動，抗利尿激素的分泌和引起口渴，影響體液穩態的控制，以及在中樞神經系統中的作用能抑制焦慮和提高記憶，增加深度非快速運動睡眠階段。近年的研究發現，作為一種多效激素，obestatin還具有調節胰島素分泌、減少炎癥和細胞凋亡、促進內皮細胞增殖等效果，改善糖尿病代謝和對心臟、腎臟和骨骼肌有保護或治療作用[16]。

Obestatin和Ghrelin都來源位于3p26-p25染色體上的人類GHRL基因，其編碼一種被命名為preproghrelin的多肽，經蛋白水解后可生成Ghrelin和Obestatin。Ghrelin可增加攝食和體質量，促進胃排空，而Obestatin具有抑制攝食﹑減少體質量增加和抑制胃排空，因此Obestatin具有拮抗Ghrelin的作用。而在抗炎作用，心臟保護作用方面他們又具有類似的功效。所以，兩者不僅僅是互為拮抗劑，而是一個統一的系統。

2.1 Ghrelin對炎癥因子的調控近年研究發現，Ghrelin與炎性細胞、免疫細胞及炎癥反應等密切相關，且具有抑制炎癥反應的作用。研究證實Ghrelin可能通過抑制促炎細胞因子和IKKβ/NF-κB信號通路的激活、降低IL-6、NF-κB、TNF-α mRNA表達水平[17]、抑制JAK/STAT信號通路[18]來抑制炎癥反應和細胞凋亡。有趣的是，在2017年的另一項研究[19]中又發現IL-1β至少通過NF-κB通路直接抑制Ghrelin mRNA的表達，這提示了Ghrelin和炎癥因子之間存在雙向調節關系。

另外氧化應激也是炎癥的重要原因，彼此能互相促進。近年研究證實，全身氧化應激會增加血漿中的Ghrelin水平。Ghrelin可作為一種保護性抗氧化劑[20]，其機制是Ghrelin通過下調凋亡標志物Bax、抑制細胞色素c釋放、抑制活性氧形成、提高抗氧化酶活性、降低脂質過氧化抑制細胞凋亡。

2.2 Obestatin對炎癥因子的調控Obestatin的免疫反應已在支持細胞、睪丸網、傳出管、輸精管、精囊、前列腺和精子中發現。既往研究還觀察到Obestatin在大鼠肌間叢和間質細胞中的免疫反應以及在人體組織中觀察到類似的Obestatin免疫反應細胞分布。在其發揮作用的機制方面，研究證實Obestatin可以減少促炎性IL1-β和TNF-α的表達和存在、增加白細胞、降低髓過氧化物酶組織活性[21]，減少丙二醛組織含量以及升高超氧化物歧化酶水平。此外，Obestatin具有抗細胞凋亡作用，其作用機制涉及PI3K、PKC-epsilon、PKC-delta和ERK1/2信號通路的激活以及一氧化氮通路(NO)和可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)/ 蛋白激酶G(PKG)通路的激活[16]。

3 Ghrelin/Obestatin系統與房顫的發病機制的聯系

目前絕大多數研究支持了Ghrelin/Obestatin系統對心血管系統能發揮有益作用，近年來對Ghrelin的研究相對較多，其有益作用機制可以總結為通過對心血管細胞的直接作用和對自主神經系統活動的調節來實現的[22]。但目前Obestatin的細胞內激活通路及其在生理病理條件中的作用在很大程度上是未知的，Obestatin在心血管系統作用方面的研究比較有限，其對心臟的保護作用機制只揭示了其中一部分。在這些有益作用中，Ghrelin/Obestatin系統能改善房顫的危險因素以及改善心房重構，進而改善房顫的發展和維持。

3.1 Ghrelin和房顫危險因素的相關性目前的研究表明，Ghrelin對幾乎所有房顫的可控危險因素都有改善作用，包括：心力衰竭、動脈高血壓、冠狀動脈疾病、慢性阻塞性肺疾病、肥胖、睡眠呼吸暫停綜合征、以及糖尿病等[4]。生長激素促分泌受體1a (GHSR 1a)是Ghrelin的同源受體，研究發現，GHSR 1a在心肌細胞中表達，提示Ghrelin在心臟中也具有自分泌/旁分泌作用。研究[23]已證實，GHSR 1a的相關分子途徑，能調節心肌細胞內鈣濃度、抑制細胞凋亡前的級聯反應和保護抗氧化損傷，而Ghrelin能增強內皮和血管功能，防止動脈粥樣硬化，抑制交感神經激動。在心肌梗死后，外源性Ghrelin能維持心功能，降低致死性心律失常的發生率，減少細胞凋亡和心室重構，從而改善心力衰竭。高血壓也是房顫的危險因素，有研究證實，Ghrelin通過短期機制調節血壓，包括調節自主神經系統和直接血管舒張藥活性，長期機制通過腎臟利尿[24]，輸注Ghrelin可通過激活一氧化氮合成酶依賴和一氧化氮合成酶獨立機制促進外周血管舒張，從而降低血壓。慢性阻塞性肺疾病和睡眠呼吸暫停綜合征也是房顫的危險因素，在一項薈萃分析[25]中，提示補充外源性Ghrelin可能是體重不足的慢性阻塞性肺疾病患者的一種治療選擇。糖尿病和肥胖也是房顫的危險因素，亦有研究[26]表明Ghrelin/Obestatin系統能對糖尿病和肥胖有積極作用。 Ma等研究[27]更進一步地直接發現房顫組患者的血清Ghrelin水平低于竇性心律組，而且房顫組患者用藥物治療后，血清Ghrelin水平顯著提高，心功能明顯改善，血清Ghrelin水平隨著心功能的變化而改變，提示較低的血清Ghrelin水平可能是房顫發生的獨立危險因素。

3.2 Obestatin系統和房顫危險因素的相關性對于Obestatin的研究亦能證明它和一些房顫的可控危險因素有相關性。過往研究發現Obestatin水平在患有缺血性心臟病的超重患者唾液中略微升高，而在患有2型糖尿病和肥胖癥的患者血清中則降低，在慢性心力衰竭和惡病質患者以及自發性高血壓大鼠中，Obestatin水平升高，這幾種疾病都是房顫的危險因素。在其作用機制方面，Penna等[16]證明Obestatin通過激活PI3K/Akt/NO和PKG通路參與了腎上腺素能、內皮能或I/R應激，減輕了對大鼠心臟的過度刺激以及通過NO途徑抵消內皮素- 1的血管收縮作用，對冠狀動脈產生血管舒張作用。既往研究證明Obestatin通過PKC、PI3K/Akt或ERK1/2途徑減少大鼠H9c2心肌細胞和孤立的I/R心室肌細胞的凋亡。

3.3 Ghrelin/Obestatin系統對房顫的維持和發展具有改善作用在心房結構學重構方面，炎癥和氧化應激在心肌纖維化中起重要作用，由房顫引起的缺氧和缺血性病癥將進一步加劇炎癥和氧化應激反應，Ghrelin/Obestatin系統可能有抗炎和抗氧化應激作用。心肌細胞凋亡可以加重心房纖維化，由此導致的心肌重構和房顫的發生和持續密切相關。有文獻報道Ghrelin可能通過降低血管緊張素 II1型受體的表達和抑制內質網應激通路的激活，在血管緊張素 II誘導的心肌細胞凋亡中發揮拮抗作用。另有研究者發現，未酰化的Ghrelin能通過抑制過量的膠原沉積減少心肌纖維化。最后，心臟脂肪組織可以分泌許多促炎細胞因子，堆積在心房周圍的脂肪組織數量與房顫的風險和維持之間成正相關性[28]。而Obestatin具有調節脂肪生成的作用[29]，這更論證了Obestatin對房顫的積極作用。

在心房電重構方面，Ghrelin可能通過影響迷走神經傳入神經降低心臟交感神經活性[3]。有研究[30]發現，結扎大鼠左冠狀動脈30分鐘后靜脈注射Ghrelin 100 μg/kg可通過增加副交感神經活性降低室性心動過速的發生率，其直接機制和Ghrelin通過鈣和鈉通道的功能維持動作電位有關。相比對照組，接受Ghrelin注射的大鼠保存了更多的連接蛋白-43，研究發現炎癥因素會導致心房連接蛋白-43減少，所以其間接機制可能和Ghrelin可以發揮抗炎作用有關。該研究進一步表明，降低的Ghrelin水平可能引起心房離子通道的變化，這反過來可能增加心房細胞無序復極化的可能性并促進房顫的發作。

4 結語與展望

綜上所述，在房顫的發生、發展和維持中炎癥起著重要作用，兩者互相促進，導致房顫患者病情預后的惡化。而Ghrelin/Obestatin能發揮抗炎作用，可能在改善和防止房顫患者心房電重構和結構重構方面發揮作用。推測Ghrelin/Obestatin不僅對房顫的大部分危險因素都有改善作用，還直接通過參與免疫炎癥的調控而影響房顫的發生和發展，但其具體的調控機制目前仍不清楚，需要以后更多的實驗研究證實。