感覺門控電位P50對早期阿爾茨海默病的診斷價值

邢譯尹，付 婧，張海平，林鐘華，向銘靜，肖 軍，

(1.西南醫科大學臨床醫學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院 a.康復科，b.四川省精神醫學中心，四川 成都 611100)

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)被認為是阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)的前驅階段[1]，研究發現其亞型之一的遺忘型輕度認知功能障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)轉化為AD的風險更高[2]，并與AD有相似的神經病理改變[3]。盡早發現并及時干預這一人群，對AD的病程改善具有重要意義。感覺門控(sensory gating，SG)是一種大腦對重復刺激進行抑制調節的功能[4]，可防止大腦皮層高級區域接收過多重復無效的刺激而能力超載[5]，在早期皮層抑制多余的感覺輸入與后期認知過程存在聯系[6]。事件相關電位P50常用于評估SG功能[7]，故其也稱感覺門控電位P50。既往研究比較了MCI和AD的P50變化，但早期輕度AD的P50研究少見，本研究通過分析aMCI、輕度AD的P50特征，探究其對AD早期的臨床診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020年1月至2022年1月四川省人民醫院門診或住院的27例aMCI患者及27例輕度AD患者。aMCI組男15例，女12例，年齡48～82歲[(62.7±10.33)歲]，受教育時間6～15年，平均9年。納入標準：①符合2011年美國國家衰老研究所-阿爾茨海默病協會(NIA-AA)的“AD源性MCI”標準[1]。②根據文化教育程度不同，簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分需滿足：17分以上(文盲)、20分以上(小學)、24分以上(中學)；蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分需小于26分；臨床癡呆評定量表(CDR)評分為0.5。輕度AD組男10例，女17例，年齡51～82歲[(67.48±8.74)歲]，受教育時間6～9年，平均9年。納入標準：①符合NIA-AA的“很可能AD”標準[8]。②MMSE評分根據不同文化教育水平[9]：21～26分(初中及以上)或21～22分(小學)；CDR評分為1～2分。③能配合完成神經心理學量表測試、事件相關電位檢測。正常對照組(NC組)為同時期就診于我院的26例健康體檢者，男12例，女14例，年齡48～80歲[(61.65±13.10)歲]，受教育時間6～12年，平均10年，主訴無記憶力減退，認知正常，CDR、ADL得分正常。排除標準：①不能提供相對可靠病史者；②合并中重度言語障礙、聽力或視力下降不能完成量表或執行操作者；③可繼發的認知下降的其它中樞神經變性疾病如帕金森病、多系統萎縮等及腫瘤、腦炎、內分泌疾病等；④多發性腦梗死或海馬、丘腦、顳葉等部位梗死者；Hachinski缺血指數量表(HIS) >4分；⑤合并嚴重器質性疾病如心功能衰竭、肝腎功能衰竭者；⑥合并重度抑郁、焦慮等精神障礙者，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)得分14分及以上，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)得分17分及以上。三組間一般臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)

1.2 方法

1.2.1神經心理學量表測試 對入組者進行MMSE、MoCA量表評估總體認知情況，ADL、CDR、HIS、HAMA、HAMD量表以鑒別或排除診斷。評分標準參照相應手冊。

1.2.2電生理采集 采用日本光電誘發電位儀對入組者進行聽覺事件相關電位P50檢測，通過E-Prime軟件采集數據。在安靜隔音的電生理室，受試者取舒適平臥位，囑受試者安靜閉目、放松，檢查過程中盡量保持清醒、集中注意；在測試前向受試者說明檢查內容、操作方式，爭取受試者全程配合。電極放置參照腦電圖國際10-20系統電極安放法，Cz處電極記錄P50，雙耳后乳突作為參考電極，前額中心接地線，測試前使用導電膏及磨砂膏降低皮膚表面電阻，測試中保持電極與皮膚間阻抗<5 kΩ。P50檢測方法：采用“Oddball”聽覺序列，選擇條件刺激(S1)-測試刺激(S2)模式。被測試者將從耳機中接收16組強度80分貝的成對短純音作為聽覺刺激(刺激時間2 ms，刺激間隔0.5 s)，每組成對刺激將間隔10 s。采集指標包括S1、S2引出的潛伏期、波幅及P50抑制(S2/S1波幅比值)。采集內容應用放大、濾波、數字化等電腦自動化處理從而可獲得無運動干擾的數據，最終通過疊加和平均處理分析出結果。

1.3 統計學方法采用SPSS 24.0軟件分析數據。計量資料以均數±標準差或中位數(四分位數)描述，多組間比較采用單因素方差分析或Kruskal-Wallis非參數檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組神經心理學量表評分比較與對照組比較，輕度AD組MMSE、MOCA評分下降(P<0.05)，aMCI組MOCA評分下降(P<0.05)，但MMSE評分差異無統計學意義(P>0.05)；與aMCI組比較，輕度AD組MMSE、MOCA評分下降(P<0.05)。見表1。

表1 三組神經心理學量表評分比較 (分)

2.2 三組P50潛伏期、波幅及比值比較三組間S1、S2潛伏期比較差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，aMCI組、輕度AD組的S1及S2波幅、S2/S1均升高(P<0.05)；與aMCI組比較，輕度AD組S1及S2波幅、S2/S1差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組P50波幅、潛伏期及比值比較

3 討論

感覺門控電位P50是在聽覺刺激發生后50 ms左右出現的事件相關電位成分，主要參與聽覺皮層的早期聽覺加工、運動反應速度、抑制控制和學習等認知功能[10,11]；此外通過S1～S2范式評估感覺門控功能，在這個過程中，有研究推測P50感覺門控機制是一種主動性的抑制反應[12]：條件刺激誘發出一個能對后面重復或相同刺激有特殊抑制(門控)功能的神經元活動，與條件刺激相同的第二個刺激因為未攜帶新信息輸入而被過濾，使其無法傳入更高級的皮層中樞。在Freedman等的研究中[13]，這些抑制性輸入被認為起源于海馬區，海馬中間神經元在這一抑制的過程中發揮重要作用，S1刺激傳入激活了海馬中間神經元誘發出S1波，但同時也激活該部位的抑制神經元，隨后同種刺激S2出現，但抑制性海馬神經元仍在活動，抑制作用使神經元產生較小的反應，即出現正常的感覺門控；而通常認為S2/S1低于50%時具有正常P50門控[14]。本研究結果顯示，在對照組中，S2-P50波幅基本都低于S1-P50波幅，提示對照組產生了正常的聽感覺門控功能。

有研究發現在aMCI、AD早期的患者中因聽覺中樞相關腦區受損，聽覺信息加工處理的高階功能下降，出現言語或非言語性的聽理解障礙[15,16]。當接收聽覺信息后，因患者存在聽信息的理解障礙，可能出現聽覺信息傳遞及處理延時，電位表現為潛伏期延長，不過該推測需擴大樣本量等進一步驗證。

本研究發現，與對照組相比，aMCI、輕度AD組的S1-P50波幅增加，這與國外研究結果一致，P50在MCI和AD患者中都顯示出波幅的增加[14]。國內也有研究表明，MCI患者P50波幅表現為增加[17]。但不同的是在該研究中，AD組P50波幅與對照組無差異，這種結果的差異性可能與患者入組標準的不同有關，在這些研究中未描述AD患者的疾病嚴重程度，而在本研究中，選擇的AD患者處于疾病早期。在本研究中，與對照組相比，aMCI組、AD組S2/S1升高，具有顯著差異，說明患者組存在明顯門控功能障礙，這與Green等的研究結果一致[18]。aMCI、AD患者中表現出的感覺門控障礙推測與AD的神經病理機制相關。AD早期海馬、海馬旁回受損，其神經病理機制為淀粉樣蛋白(Aβ)細胞外沉積、tau蛋白高度磷酸化的細胞內神經纖維纏結形成以及大腦皮層和海馬的神經元和突觸缺失，有研究提到，早期突觸損傷伴軸突變性以及隨后的樹突和核周體萎縮可導致AD患者邊緣系統、新皮層區域和基底節的進行性變性[19]，而P50的產生與聽覺皮層、顳葉皮層、海馬和新皮層區等部位有關[20]。AD存在感覺門控受損的病理基礎；并且調節信息相關性的感覺門控功能主要受膽堿能調節[10]，當這一系統的膽堿能功能出現缺陷時，即表現為受損的感覺門控，而AD的病理特征之一也正是皮質、海馬等區域的乙酰膽堿大量減少[21]。因此，本研究提示感覺門控P50的變化與AD或aMCI 的病理過程相關，可作為aMCI、AD早期病理變化的參考指標。

綜上，感覺門控電位P50有望作為診斷早期AD甚至aMCI的一項有價值的新方法，其具有無創傷性、低成本等優點，可成為一種實用的篩查或診斷工具在臨床中廣泛應用，為臨床醫生在早期制定治療干預措施有一定的指向性。但本研究樣本量有待進一步擴大以驗證結果的準確性，未來需要更多維度地探討aMCI、AD中的感覺門控電位P50變化，如隨訪aMCI患者轉化為AD過程中的P50波形特征，以及結合功能磁共振成像、腦脊液生物標志物等檢測方法為P50在阿爾茨海默病早期診斷中的應用提供更多的依據。而對AD的治療來講，在未來可隨訪復查患者進行藥物治療前后的P50變化進一步探索分析其是否能作為評價藥物療效的可靠指標，為臨床上對阿爾茨海默病早期診斷、藥物治療調整提供更優化方法。