術前等待時間對結直腸癌患者術后總生存及無病生存的影響分析

王 睿，羅 斌，嚴 力，姚增鵬，王 康,

(1.西南醫科大學臨床醫學院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院胃腸外科，四川 成都 610072)

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是起源于結直腸黏膜上皮的惡性腫瘤，包括結腸癌(分為左半結腸癌和右半結腸癌)和直腸癌。在2020年，全世界約有1810萬新發癌癥病例，約990萬人因癌癥而死亡，其中CRC新增患者人數約有190萬，死亡患者數約91.6萬[1]。根治性手術是治療CRC的基石，而從完善診斷到實施手術的過程中存在等待時間，我們將其定義為術前等待時間(preoperative waiting time,PWT)；現在尚沒有明確的證據表明PWT的長短是否會對CRC患者的生存造成影響，對此，許多研究表明，術前等待時間與生存和腫瘤預后沒有顯著關系[2，3]；還有些研究表明，直腸癌患者的術前等待時間與生存率呈負相關，而結腸癌患者的術前等待時間與生存率無關[4，5]。

約三分之二的腫瘤患者都合并營養不良[6，7]，會導致術后并發癥風險增高、住院時間延長、輔助治療耐受性降低、死亡率升高[8～11]。術前血紅蛋白、術前白蛋白也與CRC患者總生存相關[12]；故術前需要一定時間來優化患者營養狀態，改善貧血及低蛋白血癥。術后并發癥也是影響CRC患者預后的重要因素[13]；有證據表明，術前預康復(prehabilitation)可以減少術后并發癥的發生，改善術后的生理功能和促進恢復[14，15]。CRC的患病人群主要為老年人，其中超過三分之一的患者身體機能下降[16]，是非常適合預康復的人群。本研究旨在探討當前PWT對CRC患者5年總生存(overall survival,OS)及5年無病生存(disease-free survival,DFS)的影響，希望可以為優化患者術前的營養狀態、改善貧血和低蛋白血癥、以至實施預康復提供一個安全的時間窗。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015年1月至2017年2月四川省人民醫院胃腸外科收治的結直腸癌患者，納入標準：①腫瘤原發于結直腸；②接受根治性手術切除；③術后病檢明確為腺癌；④未行術前放化療；⑤術前術中未發現遠處轉移、腹膜轉移。排除標準：①腫瘤原發部位不確定；②姑息性手術；③術后病檢為間質瘤、神經內分泌腫瘤等其他腸道腫瘤；④行新輔助放化療；⑤術前術中發現遠處轉移或腹膜轉移；⑥重復癌(指原發于結腸、直腸的多中心癌，可分為同時性癌和異時性癌)。收集的一般資料包括患者性別、年齡、體質指數(body mass index, BMI)、腫瘤部位、術前合并癥(梗阻、高血壓、糖尿病、冠心病)、術前血紅蛋白、術前白蛋白、手術方式、TNM分期、腫瘤分化程度、神經束膜及脈管侵犯情況等。

1.2 方法篩選出468例，隨訪形式采取門診隨訪及電話隨訪相結合，中位隨訪時間59個月，隨訪截止日期為2021年7月，隨訪419例，失訪49例，隨訪率89.5%。通過電話詢問、門診檢查(如CT、超聲、腫瘤標志物等)及查閱后續住院病歷了解患者是否存活，是否出現復發轉移；總生存期以患者手術日期為起點，患者死亡或隨訪截止日期為終點；無病生存期以患者手術日期為起點，復發轉移或隨訪截止日期為終點。PWT是指從首次發現腫瘤到實施手術之間的時間。首次發現腫瘤的檢查可以是增強CT、增強MRI、結腸鏡、病理活檢等。按PWT分為0～2周組和2～4周兩組。

1.3 統計學方法應用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以n(%)描述，比較采用卡方檢驗。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，比較采用t檢驗或方差分析；不符合正態分布的計量資料以中位數(四分位間距)表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗。用Kaplan-Meier曲線和對數秩檢驗計算每個時間間隔的OS及DFS并評估曲線間的差異。符合等比例風險假設的生存數據納入COX回歸模型，使用COX單因素及多因素分析評價PWT對OS及DFS的影響。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。0～2周組和2～4周組5年生存率分別為78.5%，76.8%，差異無統計學意義(χ2=0.166，P=0.683)；兩組5年無病生存率分別為78.5%、80.8%，差異無統計學意義(χ2=0.325，P=0.568)。

表1 兩組患者一般臨床特征比較

2.2 生存曲線分析按PWT分組繪制生存曲線，兩組5年OS曲線及5年DFS曲線比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見圖1。在I、II、III期患者中，分別按照PWT分組繪制生存曲線，5年OS曲線及5年DFS曲線比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見圖2、圖3。

圖1 按PWT分組的生存曲線 a:5年OS，b:5年DFS

圖2 按PWT分組的5年OS曲線 a:TNM分期I期,b:II期,c:III期

圖3 按PWT分組的5年DFS曲線 a:TNM分期I期,b:II期,c:III期

2.3 Cox單因素生存分析在單因素生存分析中，年齡>64歲、TNM分期III期、腫瘤分化程度低分化、神經束膜或脈管有侵犯、術前有合并癥是影響生存預后的因素(P<0.05)。無病生存分析中，TNM分期III期、神經束膜或脈管侵犯是影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 CRC患者根治術后5年OS及5年DFS的單因素Cox分析

2.4 Cox多因素生存分析采用Cox回歸模型進行OS的多因素分析，結果顯示PWT與CRC患者5年OS無顯著相關(P>0.05)；TNM分期III期、年齡>64歲、低分化腫瘤是CRC患者5年OS的獨立危險因素(P<0.05)。在DFS的多因素分析中，術前等待時間與CRC患者5年DFS無顯著相關(P>0.05)；TNM分期III期、年齡>64歲、有神經束膜或脈管侵犯是CRC患者5年DFS的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 CRC患者根治術后5年OS及5年DFS的多因素Cox分析

3 討論

CRC患者從明確診斷到實施手術都需要歷經一段或長或短的等待時間，在這期間患者和家屬一般有較重的心理負擔，擔心腫瘤會進展，從而產生不良的預后，影響總的生存期。這項研究結果顯示，在4周的PWT內，不會因等待時間延長而降低患者生存率及增高復發轉移率。Garcia-Botello等[17]在對602例CRC患者的分析中發現，從明確診斷到手術為期6周的時間與CRC患者的2年DFS及5年DFS無關。Turaga等[18]的研究中表明，大多數癌癥的PWT推遲4周以上并不會影響患者的長期生存率；Strous等[19]將PWT分為≤35天和>35天，結果顯示等待時間>35天并不會影響CRC患者總體和無病生存率，他們在PWT>49天的亞組分析中得到了相同的結果。從癌癥的發生到手術治療的過程中，PWT只占了很小的比例，其中還包括癌癥發生到首次出現癥狀前的無癥狀期，出現癥狀到就診的就診延誤。這篇文章的結論可以讓正在等待手術的CRC患者和家屬安心，在一定時限內，等待時間延長并不會影響術后的遠期預后。

年齡是生存的獨立危險因素這是眾所周知的，在這項研究中還發現年齡與CRC患者的無病生存相關，可能是由于老年患者自身抵抗力下降，更容易出現復發轉移。TNM分期是生存和無病生存的獨立危險因素，它與CRC患者的預后息息相關；在我國，CRC的發病率呈現逐年上升的趨勢，并且發現的時候普遍分期較晚，多伴有局部浸潤層次深、淋巴結轉移等危險因素，患者預后差，死亡率高[20，21]，故加強無癥狀健康人群的CRC篩查，提高早期CRC的檢出率，可以明顯改善整體CRC患者的預后。

加速康復外科(enhance recovery after surgery,ERAS)是當今的研究熱點，ERAS途徑主要包括微創手術入路、多模式鎮痛、減少失血、圍術期液體補充、術前口服碳水化合物、術后早期口服營養、呼吸物理治療以及早期下床活動等，通過這些方式來促進患者術后功能的恢復。在這種環境下，預康復也應運而生，它是一種旨在利用術前期來預防或減輕手術相關的功能減退及功能減退所致不良后果的多模式干預，包括運動訓練、營養治療和減輕焦慮策略。預康復需要的時間周期為4～6周[22]，這項研究證實4周的術前等待時間不會對CRC患者的5年OS及5年DFS造成影響，這為術前預康復實施的安全性提供了保障。

綜上，從診斷到外科手術長至4周的等待時間不會影響CRC患者的遠期預后；這為優化CRC患者術前營養，改善貧血和低蛋白血癥，加強身體、心理干預，以及預康復的實施提供了一個安全的時間窗。同時，可以為往后流行病大爆發期間醫療決策的制定提供參考。