甲氨蝶呤聯合雷公藤多苷片治療中重度類風濕關節炎效果及對DAS28評分、炎癥指標水平的影響

羅 寰，張 霞，馮婭嬈，任占芬，楊金良，趙 悅

(河北北方學院附屬第一醫院，河北 張家口 075000)

類風濕關節炎致殘性較高，該病以小關節受累為主[1，2]。患者滑膜血管出現異常增生，會侵犯軟骨引起骨質破壞，關節穩定性較差，不僅會影響生活質量，還增加了家庭經濟負擔。臨床對類風濕關節炎的治療多以非甾體藥物及(或)激素、免疫抑制劑及生物制劑為主[3]。甲氨蝶呤可抑制炎癥反應持久化，減輕關節損害，但單一使用甲氨蝶呤治療起效慢，中重度類風濕關節炎患者病情控制效果不理想。雷公藤多苷片(GTT)是一種從雷公藤中提取的脂溶性多苷成分制成的中藥，以往較多臨床研究證實甲氨蝶呤聯合雷公藤多苷治療類風濕關節炎療效明確，且安全性高[4，5]。但聯合用藥方案在中重度類風濕關節炎中的應用證據并不充分。本研究旨在觀察甲氨蝶呤+GTT治療中重度類風濕關節炎的效果，并觀察該方案對患者DAS28評分、炎癥指標水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017 年6月至2020年4月我院門診收治的中重度類風濕關節炎患者127例。納入標準：①符合中重度類風濕關節炎診斷標準，DAS28評分>3.2分(總分9.4分)[6]；②腕關節、掌指等存在不同程度的對稱性關節腫脹，經X射線檢查提示手掌諸關節存在骨質疏松或關節間隙狹窄；③年齡>18周歲。排除標準:①納入研究前2個月內服用過影響性激素(雌二醇、睪酮、垂體泌乳素、促卵泡激素等)類藥物、免疫抑制劑或影響血小板參數的藥物者；②合并其他風濕病、感染性疾病者；③合并冠心病、惡性腫瘤等疾病者。依據治療方案差異分為對照組62例、觀察組65例。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法兩組均采用潑尼松片(國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字：H41020636)治療，每次服用10 mg，1次/日。對照組在此基礎上，采用甲氨蝶呤片(上海信誼藥廠有限公司，批號：H31020644)口服治療，10 mg/次，1次/周。觀察組在對照組基礎上增加GTT(浙江得恩德制藥股份有限公司；批號：Z33020422)口服治療，20 mg/次，3次/日。兩組療程均持續6個月。

1.3 觀察指標①療效：顯效：患者治療后晨僵時間≤15 min，關節疼痛/腫脹/觸痛等主要臨床癥狀緩解≥75%。有效：晨僵時間≤15 min，上述癥狀緩解50%～75%。微效：晨僵時間>15 min，上述癥狀緩解30%～50%。無效：晨僵時間>15 min，上述癥狀緩解<30%[7]。顯效、有效、微效例數總和為總有效例數。②治療后3、6個月兩組DAS28評分變化。③兩組抽取空腹靜脈血3 ml，離心(3000 r/min，20 min)，以酶聯免疫吸附檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應蛋白(CPR)、類風濕因子(RF)。④不良反應：胃腸道反應、口腔潰瘍、皮疹、瘙癢等。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗或重復測量數據的方差分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組總有效率高于對照組(χ2=4.528，P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組DAS28評分比較治療后3、6個月，兩組DAS28評分均下降，觀察組低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組DAS28評分比較 (分)

2.3 兩組炎性指標水平比較治療后兩組TNF-α、CPR、RF水均下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組炎性指標比較

2.4 兩組治療安全性比較兩組胃腸道反應、口腔潰瘍、皮疹、瘙癢等不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

3 討論

類風濕關節炎在女性中發病率較高，有95%的類風濕關節炎患者可發生晨僵現象，常出現全身不適、皮下結節、關節腫痛、關節壓痛等癥狀，影響正常生活及工作[8～10]。現代治療類風濕關節炎的藥物包括生物制劑、糖皮質激素等，雖然潑尼松片療效尚可，但目前仍有相當一部分類風濕關節炎患者病情不能很好控制，或因不能耐受藥物不良反應而無法繼續治療。本研究重點觀察GTT在類風濕關節炎治療中的治療效果。

甲氨蝶呤是一種細胞毒藥物，可通過抑制免疫球蛋白型RF的產生，抑制T淋巴細胞增殖及其在滑膜內的浸潤，以改善骨侵蝕，達到免疫抑制作用[11，12]。GTT的主要成分為雷公藤內酯醇，易在腸道內吸收。現代藥理研究雷公藤含有生物堿、二萜、三萜等100多種化學成分，有抗炎、鎮痛、抗腫瘤作用，其治療類風濕關節炎療效確切[13，14]。本研究對類風濕關節炎患者采取甲氨蝶呤+GTT聯合治療， 發現觀察組總有效率91.94%，與既往研究結果基本一致[15，16]。可以看出，聯合GTT治療中重度類風濕關節炎療效更佳。

本研究結果顯示，治療后3、6個月，兩組DAS28評分均有下降，且觀察組下降程度大于對照組，提示GTT在降低活動性RA患者疾病活動方面具有治療作用。GTT的主要有效成分為雷公藤內酯甲、雷公藤三萜酸,具有抗炎和免疫調節等作用。在中重度類風濕關節炎發病過程中，巨噬細胞受到免疫復合物的刺激生成TNF-α、CPR、RF等炎性細胞因子，進一步刺激滑膜細胞產生前列腺素等其他炎性介質，引起滑膜增生和血管翳的生成，造成關節軟骨的破壞[17]。GTT可減輕中性粒細胞對內皮細胞的黏附作用，避免其在炎癥部位的聚集，增強T細胞的活性，以減少TNF-α等炎癥介質分泌，發揮抗炎作用[18]。目前普遍認為類風濕關節炎的發病與TNF-α等炎癥細胞水平、CD4+等免疫細胞失衡有關，劉玉欣等[19]研究發現經過GTT治療的大鼠風濕關節炎模型外周血中TNF-α、CPR、IL-6及T細胞亞群的比例發生變化，糾正了血清細胞因子比例的失衡及免疫系統紊亂。因此，推測GTT治療RA是多途徑綜合作用的結果。陳建蕓等[20]發現，RF水平越高，患者發生骨破壞的風險更高。治療后，兩組TNF-α、CPR、RF水均下降，且觀察組低于對照組，提示GTT有很好的抗炎作用，可有效拮抗并抑制中重度類風濕關節患者血清炎癥因子水平，聯合GTT治療對減輕骨及關節軟骨侵蝕，改善預后發揮重要作用。本研究顯示，兩組總不良反應發生率比較差異無統計學意義，可見GTT片安全性較高，同時也需要臨床對該治療方案的安全性進行進一步、長時期的觀察。

綜上所述，甲氨蝶呤+GTT片治療中重度類風濕關節炎能夠降低患者炎癥指標及疾病活動度，且不增加不良反應發生風險。