兩固湯聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征并不孕癥的臨床觀察

黃文華，符顯昭，丘海先，李春燕，李星嬋，閉紅函

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 百色 533000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見內(nèi)分泌疾病，育齡期女性較為多發(fā)，調(diào)查顯示，我國育齡期女性PCOS患病率約為6%～10%，無排卵不孕中占比約為75%[1]。PCOS并不孕癥屬于一種嚴(yán)重POCS類型，患者無排卵、基本閉經(jīng)及臨床體征更加嚴(yán)重[2]。藥物誘導(dǎo)促進(jìn)排卵是目前主要PCOS并不孕癥治療方法，克羅米芬屬于促排卵藥，可促進(jìn)卵泡成熟、釋放，大量研究表明其可作為一種不孕癥有效治療藥物，但單獨(dú)使用往往難以達(dá)到理想療效[3]。中醫(yī)認(rèn)為月經(jīng)形成與天癸、沖任、腎關(guān)系密切，而不孕癥則是由臟腑功能紊亂、氣血失調(diào)，子宮正常攝精障礙所致，故治療以調(diào)補(bǔ)沖任、活血化瘀、益氣補(bǔ)腎為核心。另外有研究表明，西醫(yī)基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥不僅能提高受孕率，且能降低藥物毒副作用[4]。“兩固湯”是郭志強(qiáng)教授治療黃體功能不全不孕的基礎(chǔ)方，由六味地黃丸、五子衍宗丸化裁而來，可起到固沖任、溫補(bǔ)氣、固胎元的效果[5]。但目前PCOS并不孕癥治療中“兩固湯”的應(yīng)用研究尚缺少報道。鑒于此本研究選取本院PCOS并不孕癥患者68例，旨在探究“兩固湯”聯(lián)合克羅米芬的應(yīng)用價值。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)，選取2018年2月—2020年4月本院PCOS并不孕癥患者68例進(jìn)行前瞻性研究。隨機(jī)數(shù)字表法分組，各34例。中西結(jié)合組年齡23～36歲，平均(29.74±3.02)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：23～30 kg/m2，平均(26.78±1.41)kg/m2；病程1～5 a，平均(3.04±0.85)a；孕次1～3次，平均(1.89±0.34)次。西醫(yī)組年齡22～37歲，平均(30.28±3.16)歲；BMI：24～29 kg/m2，平均(26.40±1.08)kg/m2；病程1～6 a，平均(3.35±1.02)a，孕次0～3次，平均(1.78±0.51)次。2組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[7]、《不孕癥診斷指南》[8]中PCOS及不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；輸卵通液術(shù)、宮腔鏡檢查證實(shí)子宮形態(tài)正常、輸卵管通暢；正常性生活，孕激素檢查陽性；知情、簽署同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有心理或精神疾病；合并配偶不育史、卵巢功能早衰、心腦血管病、惡性腫瘤或過敏體質(zhì)；合并非PCOS所致不孕癥、入組前促排卵治療史。

1.4 治療方法

1.4.1 西醫(yī)組 給予克羅米芬(高特制藥有限公司(塞浦路斯)，進(jìn)口藥品注冊證號：H20140688)治療，月經(jīng)第5 d開始口服，50 mg/次，1次/d，連續(xù)使用5 d。

1.4.2 中西結(jié)合組 于西醫(yī)組基礎(chǔ)上加用兩固湯，方劑組成：熟地黃15 g，山萸肉12 g，山藥15 g，覆盆子15 g，菟絲子15 g，枸杞子15 g，淫羊藿15 g，當(dāng)歸12 g，鎖陽10 g，牛膝12 g，續(xù)斷12 g，藥物浸泡30 min，煮開后小火煮30 min，煎煮2次，取藥汁150 mL，1劑/d，分2次口服。2組均持續(xù)治療3個月。

1.5 觀察指標(biāo) (1)臨床療效。(2)比較2組治療雌二醇(E)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平變化，檢測方法：治療前后分別抽取2組外周靜脈血2 mL，離心(2500 r/min，15 cm，10 min)，采用羅氏 cobas 6000 e 601型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測E2、FSH、LH水平。(3)比較2組不良反應(yīng)(卵巢增大、盆腔痛、胃痛)發(fā)生情況。(4)隨訪6個月，記錄2組妊娠率、排卵率。妊娠標(biāo)準(zhǔn)：B超檢查，宮內(nèi)可見胎芽。排卵標(biāo)準(zhǔn)：卵泡塌陷、縮小，內(nèi)部存在高密度點(diǎn)，無陶氏腔積液。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)[6]月經(jīng)周期基本正常或完全恢復(fù)，卵泡正常發(fā)育或妊娠為顯效；月經(jīng)周期改善明顯，卵泡體積增大為有效；排卵情況、月經(jīng)周期無明顯變化為無效。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 由表1可見，中西結(jié)合組總有效率94.12%高于西醫(yī)組73.53%(P<0.05)。

表1 2組臨床療效比較 n(%)

2.2 2組治療前后血清E2、LH、FSH水平變化 由表2可見，治療前2組血清E2(血清雌二醇)，LH(黃體生成素)，F(xiàn)SH(卵泡刺激素)，水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組血清E2、LH、FSH水平均明顯下降(P<0.05)，且中西結(jié)合組水平更低(P<0.05)。

表2 2組治療前后血清E2、LH、FSH水平變化

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 由表3可見，中西結(jié)合組不良反應(yīng)發(fā)生率5.88%與西醫(yī)組11.76%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n(%)

2.4 2組隨訪結(jié)果比較 隨訪6個月，中西結(jié)合組脫落3例，西醫(yī)組脫落5例。由表4可見，中西結(jié)合組妊娠率74.19%、排卵率96.77%高于西醫(yī)組48.28%、72.41%(P<0.05)。

表4 2組隨訪結(jié)果比較

3 討論

PCOS是育齡期婦女不孕重要原因之一，主要特征為高雄激素血癥、長期無排卵，統(tǒng)計顯示，PCOS不孕癥婦女占比約為35%，輔助生育助孕者中占比約為50%～60%[9]。既往針對PCOS不孕臨床常采用促排卵藥、輔助生殖技術(shù)治療，雖有一定作用，但副作用較多，費(fèi)用較高昂且成功率高低不一。因此尋求一種更加安全、高效的治療方法有積極意義。

克羅米芬屬于雌激素受體調(diào)節(jié)劑之一，具有促排卵作用，能特異性結(jié)合雌激素受體，解除雌激素對下丘腦負(fù)反饋，且能刺激促性腺激素釋放激素(GnRH)釋放，調(diào)節(jié)促卵泡生成素(FSH)、LH(黃體生成素)水平，促進(jìn)宮頸黏液稠化，有助于受孕[10]。但其單獨(dú)使用療效欠佳，且研究表明，應(yīng)用克羅米芬治療不孕癥有效率僅為40%左右[11]。故針對不孕癥，常采用多藥聯(lián)合方案，以(增加)提高排卵率，進(jìn)而提高妊娠率。中醫(yī)認(rèn)為不孕癥主要由女性臟腑功能失調(diào)，腎氣不足、沖任氣血失調(diào)，胞宮無法正常攝精所致，因此常通過滋養(yǎng)精血、調(diào)和沖任、補(bǔ)腎益氣方劑治療[12]。本研究采用克羅米芬+兩固湯治療PCOS并不孕癥，結(jié)果顯示，中西結(jié)合能進(jìn)一步增強(qiáng)療效，增加排卵，提高妊娠率。分析原因在于兩固湯由熟地黃、山萸肉、山藥、覆盆子、菟絲子、枸杞子、淫羊藿、當(dāng)歸、鎖陽、牛膝、續(xù)斷組成，其中熟地黃味甘性溫，入腎、肝經(jīng)，有益精填髓、補(bǔ)血滋陰之效；山藥味甘性平，入腎、肺、脾經(jīng)，可起到補(bǔ)腎澀精、生津益肺、補(bǔ)脾養(yǎng)胃的效果；菟絲子味甘性溫，入脾、腎、肝經(jīng)，有安胎、明目、滋補(bǔ)肝腎之效；覆盆子味甘性溫，入膀胱經(jīng)、腎經(jīng)，能發(fā)揮縮尿、固精、益腎的作用；淫羊藿味辛性溫，入腎、肝經(jīng)，有祛風(fēng)濕、強(qiáng)筋骨、補(bǔ)腎陽的作用；續(xù)斷味苦性溫，入腎、肝經(jīng)，具有補(bǔ)肝腎、止崩漏、強(qiáng)筋骨的作用；當(dāng)歸味甘性溫，入脾、心、肝經(jīng)，有調(diào)經(jīng)止痛、補(bǔ)血活血之效。諸藥合用，共奏調(diào)補(bǔ)陰陽、養(yǎng)血固沖、溫補(bǔ)脾腎之效。藥理學(xué)報告顯示，當(dāng)歸能雙向調(diào)節(jié)子宮，提高其葡萄糖利用率，改善子宮內(nèi)膜受容性，利于受孕；菟絲子能促進(jìn)性腺興奮，刺激促黃體素分泌，促進(jìn)卵子成熟、排出；續(xù)斷可促進(jìn)子宮發(fā)育；山藥對卵泡發(fā)育有促進(jìn)作用，且能提高卵子質(zhì)量；而熟地黃、山萸肉等補(bǔ)腎藥有類激素樣效果，可調(diào)節(jié)垂體卵巢軸功能，恢復(fù)正常排卵功能[13-14]。另外有研究表明，補(bǔ)腎活血藥與克羅米芬聯(lián)用，能改善克羅米芬所致子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，提高內(nèi)膜受容性[15]。因此“兩固湯”聯(lián)合克羅米芬能進(jìn)一步提高PCOS并不孕癥治療效果，增加排卵率，繼而對妊娠起到促進(jìn)作用。另外本研究顯示，2組不良反應(yīng)發(fā)生率對比無明顯差異。提示“兩固湯”+克羅米芬治療PCOS并不孕癥是安全可行的。

女性內(nèi)分泌平衡與多種生殖激素水平有關(guān)，現(xiàn)階段常用于檢測的激素有E2、LH、FSH，其中，LH、FSH正常基礎(chǔ)值為5～10 IU/L，水平過低提示垂體-丘腦障礙，水平過高表明卵巢功能不良，兩者水平正常才可正常促排卵[16-17]。E2屬于內(nèi)分泌失調(diào)疾病重要參考指標(biāo)，由卵泡顆粒細(xì)胞分泌，活性較強(qiáng)，其早卵泡期水平>80 pg/mL，提示生育能力降低[18]。本研究顯示，治療后2組血清E2、LH、FSH水平均顯著改善，且中西結(jié)合組改善程度更明顯。提示“兩固湯”+克羅米芬能有效調(diào)節(jié)PCOS并不孕癥患者血清TSH、PRL、LH(E2、LH、FSH)水平。

綜上，“兩固湯”+克羅米芬是一種安全、有效的PCOS并不孕癥治療方案，能改善血清TSH、PRL、LH(E2、LH、FSH)水平，促進(jìn)排卵，提高妊娠率。