同型半胱氨酸與房顫的關聯分析
——基于如皋衰老隊列

王西 宋奇 張輝 蔣曉燕 王笑峰

心房顫動(AF)是臨床上最常見的一種心律失常。有研究表明，AF病人過去20年中增加了33%，預計到2050年，可能會增加60%[1]。上個世紀研究人員就發現,AF與全因死亡風險增加[2]以及卒中[3]等疾病有密切的聯系。因此，尋找AF的風險標記和潛在的危險因子對減輕AF造成的公共衛生負擔至關重要。研究發現，年齡增加、吸煙、過量飲酒、肥胖、高血壓、糖尿病等都與AF風險增加相關[4]。然而這些傳統風險因素并不能解釋所有的AF病例，因此我們需要繼續尋找AF的其他風險因素，以提高AF的預防效率。最近在歐美人群中開展的研究提示，Hcy水平升高與AF發生風險增加相關[5-6]，然而在亞洲人群中缺少相對應的數據。因此，本研究在中國老年人群中進行Hcy與AF的關聯研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入組對象來自如皋長壽和衰老隊列研究(Rugao Longevity and Ageing Study，RuLAS)[7]中的衰老隊列(Rugao Aging Cohort Study，RAS)第4次隨訪的人群。RAS是一項基于人群的前瞻性隊列研究，2014年11～12月在江蘇省如皋市江安鎮進行了第1次調查(基線調查)，2019年12月至2020年1月進行的第4次調查共2200名參與者[8]。本次研究納入標準：(1)漢族；(2)年齡70～89歲；(3)簽署知情同意書并配合完成檢查；(4)Hcy及AF指標數據完整。排除自報曾經患有卒中、腦出血、腦梗死、心肌梗死的人群。本研究已通過復旦大學倫理委員會的審查(278號)。

1.2 觀察指標

1.2.1 一般資料：收集所有研究對象的年齡、性別、婚姻狀況、BMI、教育程度、職業、吸煙情況、飲酒情況、高血壓和糖尿病患病情況。

1.2.2 Hcy：Hcy水平檢測由如皋市人民醫院檢驗科完成。將Hcy>15μmol/L定義為Hcy高水平[9]。

1.2.3 AF診斷：所有研究對象均檢測標準12導聯靜息心電圖(ECG)，由2位心內科醫生閱讀ECG并出具報告以確定AF。AF的心電圖標準和分類依照美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)/歐洲心臟病學會(ESC)2001指南[10]。

2 結果

2.1 研究對象總體情況 本研究共納入1798名參與者，男814例，女984例，平均年齡(79.09±4.38)歲，其中AF者90例(5.0%)，Hcy高水平者867例(48.2%)。AF者與非AF者的年齡、吸煙情況、飲酒情況、Hcy水平、Hcy高水平者比例差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 AF組與非AF組一般資料比較(n，%)

2.2 不同Hcy水平組AF發生情況比較 根據研究對象Hcy水平的四分位數分為4組：Quartile 1、Quartile 2、Quartile 3、Quartile 4(簡稱為Q1、Q2、Q3、Q4)。隨著Hcy水平的增加，AF人數比例也隨之升高(χ2=28.95，P<0.001)。見表2。

表2 不同Hcy水平組的AF發生情況

2.3 AF與Hcy水平的關聯分析 以Q1組作為參照組，Q2、Q3、Q4組發生AF的OR值分別為2.884(95%CI：1.447～7.308)、3.644(95%CI：1.822～8.842)、6.607(95%CI：2.932～14.891)，在校正年齡、性別、BMI、婚姻、職業、學歷、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病等協變量后，上述差異仍有統計學意義。以Hcy水平正常組作為參照組，Hcy高水平組發生AF的OR值為2.774(95%CI：1.742～4.419)，且在校正所有協變量后，差異仍有統計學意義。將Hcy水平進行對數轉換后發現，logHcy每增加一個標準差，AF發生風險為原來的1.441(95%CI：1.227～1.692)倍，且在校正所有協變量后，差異仍有統計學意義。見表3。

表3 AF與Hcy水平的Logistic回歸分析

3 討論

本研究為首次在亞洲地區社區老年人群中進行的Hcy與AF的關聯分析，結果提示，Hcy水平與老年人群AF發生風險之間呈劑量關系，即隨著Hcy水平升高，老年人群AF發生風險逐漸增加，這與美國ARIC隊列和MESA隊列[5]在中年人群中的研究結果類似。然而他們的研究結果只是Hcy各水平組相較Hcy水平最低組差異有統計學意義，并沒有呈現出線性的劑量關系。另外，在本研究的最終模型中，Hcy水平四分位數最高群體發生AF的風險是Hcy水平四分位數最低群體的7.105倍，遠高于ARIC隊列和MESA隊列的2.94倍和1.22倍。原因之一可能是本研究對象的平均年齡為(79.1±4.37)歲，要遠高于年齡45～64歲的ARIC隊列和平均年齡70歲以下的MESA隊列。推測年齡作為混雜因素放大了Hcy與AF發生之間的相關性，此外，種群因素也可能是造成差異的原因之一。

另有研究認為，高水平的Hcy與AF新發相關。挪威一項針對70歲以下的心絞痛病人開展的研究發現，logHcy每增加一個標準差，7.4年隨訪AF新發的風險增加1.23(95%CI：1.12～1.35)倍[6]。本研究也發現，logHcy每增加一個標準差，老年人群發生AF的風險為原來的1.441(1.227～1.692)倍。以上結果提示，Hcy不僅是AF發生的風險因素，也是病人發生AF的預后因素。

Hcy水平升高與AF發生風險增加的可能機制推測如下：(1)心肌纖維化機制。老年人飲食中B族維生素以及葉酸缺乏時，Hcy代謝受阻并在體內積聚，造成高同型半胱氨酸血癥(HHcy)[11]。高濃度的Hcy會在血管內發生氧化應激反應，降低一氧化氮的生物活性，促進內皮素的釋放，使基質金屬蛋白酶介導的彈性結構惡化和硬質膠原蛋白沉積增加，并且氧化應激反應產生的活性氧可促進低密度脂蛋白的氧化和積聚，造成內皮功能障礙，從而導致心肌纖維化，最終發生心肌結構異常[12-13]。(2)電平衡機制。高濃度的Hcy可抑制人類心肌細胞中的鉀通道。有研究發現，當Hcy為50μmol/L、500μmol/L時，心房肌細胞向外鉀電流分別顯著下降(24.8±5.9)%和(38.4±10.4)%，這說明高濃度Hcy會破壞心肌的電生理平衡[14]。因此，高濃度Hcy會破壞心肌組織結構，還會造成電生理學的異常，導致傳導減慢和局部區域的異質性，引起傳導單向阻滯和多子波折返，從而促進AF的發生[15]。

本研究具有一定局限性，因為是針對亞洲人群進行的橫向關聯研究，缺少縱向數據結果。現在有一些孟德爾隨機化研究[16-17]發現，Hcy與AF之間不存在因果聯系，美國FHS隊列[18]的縱向研究并未發現Hcy水平與新發AF事件之間具有相關性。對此，有些研究者認為年齡增加、吸煙、飲酒等常見的危險因素可能部分解釋了Hcy與AF之間的關聯，還有些研究者認為AF的不同類型可能會影響Hcy與AF之間的因果關系[16]。因此，未來還需要更多的研究來揭示Hcy和AF之間的關系。