玻璃體內注射康柏西普治療白內障合并DME患者的效果及其對房水中新生血管生長因子的影響機制研究

張康杰 丁相奇 趙曉金 樸勇虎

·臨床論著·

玻璃體內注射康柏西普治療白內障合并DME患者的效果及其對房水中新生血管生長因子的影響機制研究

張康杰*丁相奇 趙曉金 樸勇虎

（鄭州市第二人民醫院白內障三病區，河南 鄭州 450000）

探討玻璃體內注射康柏西普治療白內障合并糖尿病性黃斑水腫（Diabetic macular edema，DME）患者的效果。選取我科2018年9月至2020年9月期間107白內障合并DME患者，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，對照組53例單純采用白內障超聲乳化人工晶狀體植入術，觀察組54例在對照組基礎上聯合玻璃體內注射康柏西普，對比兩組患者視力改善率、最佳矯正視力（Best corrected visual acuity，BCVA）水平及眼壓、黃斑水腫程度、新生血管生長因子。觀察組的視力改善率為92.59% 高于對照組的79.25%（P＜0.05），BCVA水平高于對照組，眼壓低于對照組（P＜0.05），觀察組的血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、胎盤生長因子（Placental growth facto，PIGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic Fibroblast growth factor，bFGF）水平均低于對照組（P＜0.05），觀察組的黃斑中心凹視網膜厚度（Macular foveal retinal thickness，CMT）、黃斑中心凹下脈絡膜厚度（Sub-macular foveal choroidal thickness，SFCT）的均低于對照（P＜0.05）。玻璃體內注射康柏西普治療可減輕白內障合并DME患者的脈絡膜血管擴張，減輕黃斑水腫，降低眼壓，改善視力。

糖尿病性黃斑水腫；白內障；康柏西普；超聲乳化

白內障為晶狀體蛋白質變性而發生渾濁，導致視物模糊。糖尿病性黃斑水腫(Diabetic macular edema，DME)是由于糖尿病引起的黃斑中心細胞外液積聚導致的視網膜增厚，白內障合并DME可嚴重影響患者的視覺功能[1]。

通常選擇白內障超聲乳化人工晶狀體植入術治療，該術的優勢是切口小、組織創傷少，且恢復快，通過將晶狀體變形的物質抽吸出來改善患者的視力，但部分患者存在手術導致的眼局部炎性介質釋放增多，可加重術后黃斑水腫，使得患者術后的視力恢復效果較預期值差[2]。

康柏西普是抗血管內皮生長因子的融合蛋白，有抑制病理性血管生成的作用，其聯合超聲乳化治療白內障合并DME患者，可能會有效減輕黃斑區水腫，提高改善視力的效果。本研究將探討玻璃體內注射康柏西普治療白內障合并DME患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬充分了解試驗內容后簽定知情同意書。選取我科2018年9月至2020年9月期間107白內障合并DME患者做為研究對象，按隨機數字表法分為對照組（53例）和觀察組（54例）。

其中對照組男32例，女21例，年齡（50-72）歲，平均年齡（61.37±7.90）歲；糖尿病病程（5-12）年，平均病程（8.36±1.78）年；眼部病變位側：左眼23例，右眼30例；病變類型：皮質性白內障16例，后囊下白內障18例，核性白內障19例；觀察組男31例，女23例，年齡（50-74）歲，平均年齡（62.42±7.82）歲；糖尿病病程（5-11）年，平均病程（8.58±1.60）年；眼部病變位側：左眼24例，右眼30例；病變類型：皮質性白內障20例，后囊下白內障14例，核性白內障20例。

上述性別、年齡、糖尿病病程、眼部病變位側等資料無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：（1）白內障合并DME[3]；（2）血糖水平穩定；（3）無視神經病變；（4）無合并先天性眼部疾病。排除標準：（1）眼部手術史；（2）眼部外傷史；（3）青光眼、眼內炎等眼部疾病史；（4）視網膜脫落。

1.2 方法

所有患者均接受控制血糖藥物治療。

對照組：單純采用白內障超聲乳化人工晶狀體植入術。在治療前3 d開始即使用抗菌滴眼液用于術后感染，手治療前30 min散瞳，治療前10 min行浸潤麻醉，常規眼科治療前消毒，使用開瞼器開瞼，暴露術野。在鞏膜11點位置處行3.2 mm的板層切口，切口約為角膜厚度的一半，在板層下1.75處改變行刀方向，進入前房，完成自閉式透明角膜隧道切口，在前方內注射0.2 mL的粘彈劑，以15°前房穿刺刀在角膜3點位置處作輔助切口，行水分離、分層，超聲乳化晶狀體核，從12點位置向6點位置推進，形成縱向夠潮，逐漸向深層次乳化，吸出核質乳化和殘留晶體皮質，拋光后囊膜，在晶狀體囊袋內注入粘彈劑后植入折疊式房型人工晶體，調整位置，切口自閉。確認前房的深度正常后，包扎術眼。

觀察組：在白對照組基礎上聯合玻璃體內注射康柏西普，手術同對照組，術前5 d向眼內注射抗菌藥物行抗感染治療，并向玻璃體腔注射康柏西普（成都康弘生物科技，10 mg?mL-1，S20130012），藥物注射前30 min需散瞳，沖洗消毒結膜囊及眼周后，于角膜后緣4 mm注射0.5 mg入康柏西普，以后每月每次向玻璃體腔給藥0.5mg。

兩組患者均觀察至治療后3個月。

1.3 觀察指標與評價指標

記錄兩組視力改善率、視力、眼壓、黃斑水腫程度。

（1）視力改善率：在治療后3個月測定患者的視力，患者視力達0.5-1.0則為視力改善。視力改善率=（視力改善眼數/總眼數）×100%。

（2）最佳矯正視力(BCVA)水平及眼壓：于患者治療前（注射康柏西普前）、治療后3個月，使用標準對數遠視力表(Snellen 視力表)測定患者BCVA，以能看清眼底為下限。根據公式LogMAR=Log(1/小數視力)，將小數視力轉換成LogMAR視力。使用眼壓測定儀（NT-530）測量眼壓。

（3）黃斑水腫程度：于患者治療前（注射康柏西普前）、治療后3個月，使用黃斑光斷層掃描測定黃斑中心凹視網膜厚度(CMT)、黃斑中心凹下脈絡膜厚度(SFCT)。

（4）新生血管生長因子：于治療前（注射康柏西普前），治療后3個月，采集0.1 mL患者的房水標本，應用Elisa（試劑盒由普銳斯生物提供）檢測血管內皮生長因子(VEGF)、胎盤生長因子(PIGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)濃度。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 視力改善率對比

觀察組的視力改善率為92.59%（50/54）高于對照組的79.25%（42/53）（=3.953，P=0.046）。

2.2 BCVA水平及眼壓對比

治療后3個月，觀察組的BCVA水平高于對照組，眼壓低于對照組（P＜0.05），見表1。

2.3 黃斑水腫程度對比

治療后3個月，觀察組的CMT、SFCT的均低于對照（P＜0.05），見表3。

2.4 新生血管生長因子對比

治療后3個月，觀察組的VEGF、PIGF、bFGF水平均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表1 兩組BCVA水平及眼壓對比（±SD）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

表3 兩組黃斑水腫程度對比（±SD，μm）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

表4 兩組新生血管生長因子對比（±SD，pg·mL-1）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

3 討論

白內障是因代謝異常、局部營養障礙等原因導致的晶狀體代謝紊亂，DMA是因血糖代謝紊亂，導致視網膜微循環病變，眼底黃斑區出現炎性反應，液體滲入后形成水腫，導致視網膜病變[4]。白內障合并DMA的的致盲風險更高，故因積極采取治療。

臨床常選擇超聲乳化人工晶狀體植入術治療白內障合并DMA，可將晶狀體和皮質擊碎為乳糜狀后吸出，再置入人工晶體，可一定改善患者的視力[5]。但因手術會導致眼局部釋放前列腺素等炎性介質增多，視網膜毛細血管的通透性增加，以及血漿內的蛋白成分以及其他成分滲出增多，聚集在黃斑區，繼而加重黃斑區水腫，影響手術恢復視力的效果[6]。已有研究證實，玻璃體內的VEGF與黃斑水腫相關[7]，而康柏西普有抑制血管新生的作用，在玻璃腔內注射康柏西普可能會有效緩解白內障合并DMA患者的黃斑水腫程度，提高手術恢復視力的效果。

VEGF為促血管生長因子，可加快眼部血管內皮細胞增殖，增加視網膜新生血管量和血管通透性；PIGF可誘導內皮細胞增殖，刺激病理性新生血管生成，并能促進內皮細胞及單核細胞增殖，增加血管滲漏；bFGF與VEGF有類似生物學功能，可促進視網膜新生血管生成[8]。

本研究中，觀察組的視力改善率、BCVA高于對照組，眼壓、VEGF、PIGF、bFGF、CMT、SFCT水平低于對照組，說明玻璃體內注射康柏西普治療可減輕白內障合并DME患者的脈絡膜血管擴張，減輕黃斑水腫，降低眼壓，改善視力。因白內障合并DME患者的高血糖可引起眼部微血管損害，導致視網膜微循環受損導致組織缺氧，術后房水中的VEGF水平增高，可增加血管的通透性，破壞血-視網膜屏障，可加速視網膜病變和黃斑水腫；以及超聲乳化手術后眼內前列腺素等炎癥介質釋放增多，血－視網膜屏障及血－房水屏障被破壞，視網膜的毛細血管通透性增加，血漿的多種成分滲出聚集在黃斑區[9]，導致黃斑區水腫，降低視力，CMT、SFCT升高。

康柏西普可競爭性抑制VEGF與受體結合，進而阻止VEGF家族受體的激活，抑制內皮細胞增殖和血管新生。在超聲乳化手術前即向玻璃體腔內注射康柏西普，注射后可迅速穿透視網膜全層，抑制玻璃體內VEGF的活性及表達，減輕或消退視網膜上的病理血管增生，還可使病理血管萎縮，減少黃斑區血管滲漏。再行超聲乳化手術治療，將渾濁的晶體和皮質擊碎為糜狀，吸出乳化的核質和晶體皮質，并植入人工晶體，可使屈光介質恢復透明，促進視力恢復。術后向玻璃體腔內注射康柏西普，可降低眼部毛細血管通透性，減少血漿滲漏出蛋白質以及非蛋白質物質，從而減輕患者黃斑水腫，衡眼部滲透壓，并抑制視網膜的增厚，有效改善患者視力。歐舟[10]認為玻璃體內注射康柏西普也有助于降低術中新生血管的剝離，減少對視神經的破壞，并加快眼底的滲出液吸收，減輕黃斑水腫，支持本研究結果。

綜上所述，玻璃體內注射康柏西普治療可減輕白內障合并DME患者的脈絡膜血管擴張，減輕黃斑水腫，降低眼壓，改善視力。本研究不足之處在于：本研究中無應用藥物后的不良反應、手術后的并發癥，以及DME的癥狀緩解時間等指標，在未來的研究中可補充不良反應、并發癥以及DME的癥狀緩解時間等指標，以完善研究內容。

1 劉彩紅. 2型糖尿病患者白內障術后黃斑水腫發生情況及危險因素分析[J]. 中國基層醫藥, 2019, 26(4): 449-452.

2 趙思婕, 余芝紅, 李娜, 等.糖尿病患者行白內障超聲乳化術后黃斑區視網膜厚度的變化[J]. 中華全科醫學, 2018, 16(11): 1796-1799.

3 李海凌.《中華眼科學》(第3版)一書出版[J].臨床眼科雜志, 2017:412.

4 朱娟, 劉靜, 田蘊霖. 糖尿病眼底病變患者白內障術后黃斑水腫和視力情況[J]. 國際眼科雜志, 2018, 18(12): 2231-2234.

5 陳貞. 超聲乳化白內障手術對剝脫綜合征黃斑水腫影響的研究[D]. 大連醫科大學, 2019: 6-32.

6 胡梅. 不同方法治療增生性糖尿病視網膜病變合并白內障的療效比較[J] 國際眼科雜志, 2017, 17(2): 281-283.

7 李佳, 張雪彤, 王繼紅. 抗血管內皮生長因子治療對黃斑水腫患者脈絡膜厚度的影響[J]. 眼科, 2019, 28(6): 454-457.

8 歐玉侖, 周小平, 謝麗蓮, 等.抗VEGF聯合激光治療視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫[J]. 國際眼科雜志, 2019, 19(7): 1162-1165.

9 文燕, 張曉城. 合并糖尿病白內障患者術后黃斑水腫與其房水中VEGF、白細胞介素因子的相關性分析[J]. 臨床誤診誤治, 2020, 33(7): 89-93.

10 歐舟, 王沁, 蔣潔, 等.玻璃體腔注射康柏西普聯合PPV治療增殖型糖尿病視網膜病變[J]. 國際眼科雜志, 2021, 21(6): 986-990.

Effect of intravitreal injection of Conbercept in the treatment of patients with cataract and DME and the mechanism of its effect on angiogenesis in aqueous humor

Zhang Kang-jie*, Ding Xiang-qi, Zhao Xiao-jin, Pu Yong-hu

(Cataract Third Ward, Zhengzhou Second People's Hospital, Zhengzhou 450000, China)

To investigate the effect of intravitreal injection of Conbercept in the treatment of patients with cataract and diabetic macular edema (DME).A total of 107 cataract patients with DME in our department from September 2018 to September 2020 were selected and divided into the control group and the observation group according to the random number table method. The control group 53 cases only underwent phacoemulsification and intraocular lens implantation. For observation group 54 cases were combined with intravitreal injection of Conbercept on the basis of the control group, and the visual acuity improvement rate, best corrected visual acuity (BCVA) level, intraocular pressure, macular edema degree, and neovascular growth factor were compared between the two groups.The visual acuity improvement rate of the observation group was 92.59% higher than that of the control group (P<0.05), the BCVA level was higher than that of the control group, and the intraocular pressure was lower than that of the control group (P<0.05). The vascular endothelial growth factor( VEGF) (P<0.05), placental growth factor (PIGF), and basic fibroblast growth factor (bFGF) levels of the observation group were lower than those of the control group (P<0.05). The observation group’s macular foveal retinal thickness (CMT) and sub-macular foveal choroidal thickness (SFCT) were lower than the control (P<0.05).Intravitreal injection of Conbercept can reduce choroidal vasodilation in patients with cataract and DME, reduce macular edema, lower intraocular pressure, and improve vision.

Diabetic macular edema; Cataract; Conbercept; Phacoemulsification.

張康杰，男，住院醫師，主要從事白內障臨床工作，Email：jklcdsfs@163.com。

（2021-8-31）