CXCL14在感染性疾病中的作用#

高思佳 徐蕾 陳丹

·綜 述·

CXCL14在感染性疾病中的作用#

高思佳1*徐蕾1陳丹2△

（1. 重慶醫科大學基礎醫學院病原生物學教研室，重慶 400016；2. 重慶建設醫院藥劑科，重慶 400050）

趨化因子CXCL14是一種高度保守的趨化因子，在正常皮膚上皮中大量表達，除了參與細胞增殖、遷徙，血管生成，腫瘤抑制等生物學活動外，CXCL14在細菌、病毒、衣原體、寄生蟲等感染性疾病中發揮調節作用，并具有廣譜抗菌活性。此外，CXCL14對活化的巨噬細胞，未成熟的樹突狀細胞和自然殺傷細胞等具有化學吸引力。CXCL14可能成為感染性疾病治療的新藥。

CXCL14；趨化因子；免疫活性；感染

趨化因子是一類可溶性細胞因子，參與細胞遷徙、增殖、分化和生存以及癌癥及轉移等多種疾病[1]。CC和CXC作為兩類主要的趨化因子，由兩個N端半胱氨酸殘基的間距所定義，這兩個殘基要么相鄰，要么被一個氨基酸殘基隔開。CXCL14（最初被鑒定為BRAK，BMAC或MIP-2γ）被分離為一種基因，它首先在乳腺和腎細胞中被鑒定出來，并被證明在正常組織中具有組成性和廣泛表達[2-5]。除上述生物學活動外，CXCL14還與多種感染性疾病的發生、發展密切相關。本文將從CXCL14生物學特性、體內表達、候選受體、在感染性疾病中的作用、抗菌作用和免疫反應對其進行闡述。

1 CXCL14生物學特征

1999年，CXCL14被首次鑒定和克隆，其與CXCL1，CXCL2和CXCL8具有30%的氨基酸同一性和55%的相似性，它們與常見的趨化因子受體CXCR2結合[2]。但CXCL14在CXC趨化因子中相對獨特，并且不與其共同受體相互作用。事實上，CXCL14是一種孤兒趨化因子，其天然受體仍未被確定[6]。CXCL14的99個氨基酸殘基前體具有22個氨基酸的信號肽，該肽被切割產生77個氨基酸的成熟蛋白。人類CXCL14基因，位于染色體5q31.1[2]，其計算分子量為9.4 kDa，等電點為9.9，并且人類CXCL14和小鼠CXCL14的區別只有兩個氨基酸殘基[7]。此外，CXCL14的初級氨基酸序列在脊椎動物中高度保守，CXCL12（也被稱為SDF-1）和CXCL14被共同認為是基于物種序列保護及其穩態作用的原始趨化因子[8]。

2 CXCL14的表達

與許多其他趨化因子不同，CXCL14在包括脂肪、大腦、乳房、子宮頸、肺、小腸、味蕾、腎和皮膚在內的幾種正常組織中表達，可由脂多糖刺激的單核細胞和B細胞產生，而不是由T細胞產生，尤其是鱗狀上皮細胞表達高水平的CXCL14[3, 4, 6]。一般認為CXCL14在某些類型的腫瘤中是一種腫瘤抑制因子，這是基于CXCL14在癌組織中的低表達和在正常組織中的豐富表達，例如口腔癌、宮頸癌、胃癌、胰腺癌、肝細胞癌和乳腺浸潤性癌[9-15]。相反，一些研究表明，CXCL14在其他疾病中出現了上調，包括動脈粥樣硬化、卵巢癌、2型糖尿病和特發性肺纖維化[16-19]。此外，有研究發現，腫瘤相關成纖維細胞和浸潤淋巴細胞等細胞類型是CXCL14過表達的常見來源[20, 21]。

3 CXCL14候選受體

CXCL12的受體CXCR4是第一個被鑒定出與CXCL14有直接相互作用的受體[22]。先前的研究表明，CXCL14可能作為CXCR4的誘餌配體起作用，并抑制CXCL12激活CXCR4信號傳導[23]。相反的是，另外一項研究提出CXCL14在CXCL12的存在下協同激活CXCR4。盡管存在高親和力相互作用，但CXCL14 主要是協同CXCL12激活CXCR4 信號轉導[24]。然而，又有一項研究反駁了CXCL14和CXCR4之間的任何關聯，指出CXCL14對CXCR4不影響，包括CXCL12誘導的CXCR4磷酸化，G蛋白偶聯，內化或下游絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號激活[25]。所有三種可能性（抑制，激活和對CXCR4沒有影響）的相互矛盾的結果表明，CXCL14功能的機制是相當復雜的，這可能取決于靶細胞類型、組織微環境背景及其他細胞因子影響的組合[6]。

4 CXCL14在感染性疾病中的作用

4.1 CXCL14在病毒感染中的作用

在一項CXCL14與高危人瘤病毒（ Human papillomavirus，HPV）的研究中，CXCL14在HPV陽性癌癥中顯著下調，并且可以通過CXCL14的表觀遺傳下調抑制人瘤病毒的抗腫瘤免疫反應[11]。此后，還發現CXCL14能通過上調MHC-I表達，通過抗原特異性CD8T細胞反應抑制人瘤病毒相關的頭頸部癌癥[26]。另一項CXCL14在慢性乙肝（hepatitis B virus，HBV）感染進展中的作用的研究中，學者們發現，與鄰近組織相比，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）組織中的CXCL14表達降低，并且CXCL14中的兩個多態性與慢性HBV感染的進展有關，其中CXCL14隨著疾病的嚴重程度逐漸下調[14]。此外，CXCL14在H1N1（甲型流感）中的表達也較低，并且隨著疾病的嚴重程度進一步下調[27]。

4.2 CXCL14在細菌感染中的作用

在一項CXCL14過表達是否減弱小鼠膿毒癥相關的急性腎損傷（Acute kidney injury, AKI）的研究中，學者們發現CXCL14過表達通過下調巨噬細胞衍生的細胞因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）的產生，降低AKI標志物水平，從而在膿毒癥相關的AKI中發揮抗炎作用[28]。另一項牙齦卟啉單胞菌與EGF信號傳導在CXCL14調控中的相互作用的研究中，牙齦卟啉單胞菌通過口腔上皮細胞刺激孤兒趨化因子CXCL14的表達，其中，CXCL14的表達主要受gingipain蛋白酶的刺激，并依賴于宿主受體PAR-3，這項研究中，CXCL14是一個宿主因子，當其失調時可能會促進失衡和慢性牙周炎[29]。

4.3 CXCL14在衣原體感染中的作用

CXCL14還是與子宮內膜感染易感性降低相關的細胞因子[30]，由于Th1細胞與衣原體感染的免疫保護相關[31]，而CXCL14對樹突狀細胞具有趨化作用，所以CXCL14可能輔助Th1細胞效應的啟動和發展[32]，從而在子宮內膜感染進程中發揮作用。

4.4 CXCL14在寄生蟲感染中的作用

在一項日本血吸蟲感染期間肝臟和脾臟的協調基因表達調節細胞遷移研究中，學者們發現在日本血吸蟲感染期間，CXCL14在肝臟中表達上調[33]。另一項寄生蟲感染后的虹鱒魚鰓轉錄組學分析研究中，CXCL14的基因轉錄升高，表明它在識別I. multifiliis和隨后誘導炎癥反應中起作用，可能與抗原處理/呈遞以及T和B細胞受體信號傳導有關[34]。

4.5 CXCL14的抗菌作用

就像其他幾種趨化因子，如CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL17[35-37]，CXCL14還顯示出抗菌活性，并且CXCL14的抗菌效力比已知的抗菌肽（anti-microbial peptides，AMPs）如人β防御素-2或趨化因子CCL20更具有優勢[38, 39]。一項研究發現CXCL14通過誘導膜去極化和膜破裂，以劑量依賴的方式有效殺滅銅綠假單胞菌、膿鏈球菌和肺炎鏈球菌。在這項研究中，CXCL14的二硫鍵和C端α螺旋不負責其主要的抗菌活性，至少對于革蘭氏陰性菌（如大腸埃希菌和銅綠假單胞菌）來說，CXCL14主要發揮抗菌作用的是其N末端區域[39]。此外，CXCL14還被證明對革蘭氏陰性大腸埃希菌、革蘭氏陽性凝血酶陰性鏈球菌、革蘭氏陽性金黃色葡萄球菌、革蘭氏陽性丙酸桿菌以及真菌白色念珠菌具有廣泛的抗菌作用，并且人類和小鼠CXCL14表現出的那些抗菌活性可以通過抗CXCL14單克隆抗體來進行中和[38]。由于CXCL14不斷在健康人類皮膚和其他上皮組織的表皮和真皮中產生，但在存在炎癥和疾病時顯著減少，這表明CXCL14可能在感染的早期階段（在炎癥條件建立之前）進行細菌殺傷, 而不是炎癥驅動的免疫過程[38, 40]。

4.6 CXCL14的免疫反應

CXCL14可由多種免疫細胞和非免疫細胞在不同刺激影響下表達[41]。一項研究表明，CXCL14作為一種在人類舌頭味蕾中高度表達的基因，可以分泌到唾液中，提示該蛋白具有與人類唾液中白細胞相一致的免疫監視功能[42]。在混合淋巴細胞反應中，CXCL14上調了樹突狀細胞成熟標志物的表達，并增強異體T細胞的增殖[43]。因此，CXCL14對體外樹突狀細胞（dendritic cells，DC）的化學吸引和樹突狀細胞的功能成熟將在很大程度上有助于抗腫瘤免疫監測。此外，據報道，自然殺傷細胞（natural killer，NK）也被CXCL14所吸引[44, 45]。

5 CXCL14的未來研究

在不斷擴大的趨化因子研究領域中，除了參與細胞增殖、遷徙，血管生成，腫瘤抑制等生物學活動外，CXCL14還與多種感染性疾病的發生、發展密切相關。

因此，有必要闡明CXCL14在感染性疾病中的作用機制, 如果CXCL14的特定抑制劑和激活劑可用，則有可能調節各種類型免疫細胞的體內運輸，有利于推進CXCL14在感染性疾病治療中的應用。

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（2022-5-18）

重慶市科委自然科學基金（編號：cstc2017jcyjAX0409）；

高思佳，女，研究生，主要從事分枝桿菌的感染與免疫研究，Email：Gaosijia0625@163.com；

陳丹，女，主管藥師，主要從事抗感染藥物研究，Email：736688956@qq.com。