血清睪酮與老年女性非酒精性脂肪肝的相關性

張燕 劉暢 李濱

(青島市中醫醫院(青島市海慈醫院)肝膽內科，山東 青島 266033)

隨著社會經濟的發展，我國人群非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發病率逐步上升。NAFLD是一種主要局限于肝臟的代謝性疾病，嚴重時能夠進展為慢性肝炎、肝臟纖維化甚至是肝細胞肝癌。目前學術界認為NAFLD與全身代謝綜合征互為因果關系，NAFLD既是代謝綜合征在肝臟的具體表現，也是促進代謝綜合征的實體〔1〕。越來越多的研究表明，性激素水平與代謝綜合征的多種具體疾病實體存在顯著相關性〔2～4〕。睪酮是一種同化激素，主要由睪丸或卵巢/胎盤分泌產生。現有研究認為睪酮對機體葡萄糖及脂質代謝具有重要的調控作用〔5〕。橫斷面流行病學研究發現，男性NAFLD患者疾病嚴重程度與血睪酮水平顯著相關〔6〕。目前關于女性NAFLD與血睪酮水平之間關系的研究較少，本研究擬探討絕經后老年女性患者血睪酮水平與NAFLD的關系。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2018年1月至2021年1月青島市海慈醫院收治的老年女性NAFLD患者81例。納入標準：(1)根據2018年中華肝臟病學會關于NAFLD指南診斷〔7〕診斷明確；(2)患者臨床資料齊全。排除標準：(1)患者大量酗酒(每周飲酒量超過70 g)；(2)患者合并病毒性肝炎(即乙肝表面抗原或丙肝抗體陽性)；(3)患者入組前未服用激素類藥物或考慮存在藥物性肝損傷；(4)患者無合并其他類型肝損傷，如自身免疫性肝病、遺傳性肝病或梗阻性肝功能不全等；(5)無合并惡性腫瘤、腎功能不全等。另選取55例老年女性體檢者為陰性對照。

1.2臨床和實驗室檢查結果收集 所有患者空腹采集外周靜脈血，通過化學發光法檢測血清總睪酮、性激素結合球蛋白和硫酸脫氫表雄酮水平。睪酮在血液中主要3種形式存在：游離狀態、與白蛋白松散結合狀態及與性激素結合球蛋白緊密結合的狀態。生物有效性睪酮指游離狀態睪酮和與白蛋白松散結合狀態睪酮之和。利用Vermeulen公式〔8〕計算游離睪酮及生物有效性睪酮水平。通過電子病歷系統收集患者年齡、血生化、肝功能及超敏C-反應蛋白等指標。胰島素抵抗指數通過穩態模型進行計算，胰島素抵抗指數=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mIU/ml)/22.5。

1.3NAFLD影像學評估 所有NAFLD患者常規行肝臟超聲檢查。根據肝臟超聲回聲強度將NAFLD半定量分為1～3級，分別代表輕度NAFLD、中度NAFLD和重度NAFLD。

1.4統計學分析 采用SPSS23.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗、Manny-WhitneyU檢驗及Logistic回歸分析。利用線性趨勢檢驗比較NAFLD不同嚴重程度患者血清睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮的變化趨勢。構建受試者工作特征(ROC)曲線，明確各指標鑒別患者有無NAFLD的最佳切割值(Cut-off)、曲線下面積(AUC)及敏感性和特異性。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 與對照組相比，NAFLD組體重指數、高血壓和糖尿病比例、三酰甘油、糖化血紅蛋白、空腹血糖、胰島素抵抗指數、堿性磷酸酶、血尿酸水平、超敏C-反應蛋白、總睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮水平均顯著升高(均P<0.05)，而性激素結合球蛋白、高密度脂蛋白和白蛋白水平均顯著下降(均P<0.05)，見表1。

2.2Logistic回歸分析 在校正了年齡、體重指數、高血壓、糖化血紅蛋白、三酰甘油和超敏C-反應蛋白后(即模型3)，總睪酮及生物有效性睪酮與NAFLD無顯著相關性(均P>0.05)。游離睪酮水平越高，患者NAFLD風險越大，在校正了上述混雜因素后仍具有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表1 兩組臨床和實驗室檢查指標比較

表2 總睪酮、游離睪酮與生物有效性睪酮與NAFLD的Logistic回歸模型

2.3不同NAFLD嚴重程度與睪酮的關系 輕度、中度和重度NAFLD患者總睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮水平逐步升高。見表3。Spearman相關性分析提示患者NAFLD嚴重程度與總睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮水平顯著相關(P<0.01)，見圖1。

表3 不同NAFLD嚴重程度患者總睪酮、游離睪酮及生物有效性睪酮比較

圖1 不同NAFLD嚴重程度與患者總睪酮、游離睪酮及生物有效性睪酮的相關性

2.4總睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮鑒別有無NAFLD的ROC曲線 游離睪酮區分有無NAFLD的AUC顯著高于生物有效性睪酮和總睪酮(P<0.001)。其中，總睪酮和生物有效性睪酮的特異性最高，見表4，圖2。

表4 總睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮鑒別有無NAFLD的ROC曲線結果

圖2 總睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮鑒別患者是否有NAFLD的ROC曲線

3 討 論

近些年研究發現，睪酮對機體心血管系統穩態及代謝性疾病的發生和進展起重要調節作用。NAFLD是一種主要局限于肝臟的代謝性疾病，與肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗等密切相關〔9〕。本研究NAFLD組體重指數、高血壓和糖尿病患者比例、糖化血紅蛋白、空腹血糖及胰島素抵抗指數顯著升高，與既往文獻報道一致〔10〕。

本研究發現患者血清游離睪酮水平是NAFLD的獨立危險因素。目前關于雄激素在女性NAFLD種的作用報道較少。動物模型研究發現，添加雄激素能夠誘導雌性動物產生肝臟脂肪變性、胰島素抵抗和多囊卵巢綜合征的表型〔11〕。針對多囊卵巢綜合征的流行病學調查顯示，該類人群發生NAFLD的比例較正常人群顯著上升，且與患者的高雄激素血癥密切相關〔12,13〕。Sarkar等〔14〕研究發現，女性絕經前血漿游離睪酮水平能夠預測絕經后NAFLD的風險。

游離睪酮和生物有效性睪酮是體內睪酮發揮生物學活性的具體形式。其中，游離睪酮能夠直接與細胞進行相互作用，而生物有效性睪酮主要是一種儲存形式及激活睪酮相關的信號通路〔15〕。本研究發現，在校正了混雜因素后游離睪酮仍是女性NAFLD的危險因素，且其與NAFLD的嚴重程度顯著相關。越來越多的證據表明，循環的游離睪酮水平與多種代謝綜合征密切相關〔16～19〕。有研究發現，游離睪酮水平越高，絕經前NAFLD患者肝臟脂肪變性和纖維化程度越嚴重〔16〕。Polyzos等〔17〕研究表明僅生物有效性睪酮與絕經后婦女NAFLD風險無關，而Wang等〔18〕研究表明血清游離睪酮和生物有效性睪酮均與NAFLD風險正相關。基礎研究發現，動物肝臟細胞脂質組裝相關蛋白基因表達顯著下調，三酰甘油合成所需的磷酸化反應被抑制，從而使得肝臟脂肪變性減輕〔19〕。

既往大多數關于睪酮與NAFLD關系的研究局限于僅檢測總睪酮。本研究結果提示，在校正了混雜因素后，總睪酮與NAFLD風險無顯著關系，而游離睪酮仍有NAFLD風險顯著相關。此外，目前研究認為睪酮與NAFLD的關系具有性別特異性，即多數研究發現睪酮過低與男性NAFLD風險相關，而睪酮過高與女性NAFLD風險相關〔20〕。這種性別差異性的具體機制目前尚不清楚，可能與女性本身睪酮水平顯著低于男性或雌激素的作用有關。

綜上，游離睪酮升高是患者NAFLD的獨立危險因素。因而，血清游離睪酮水平與老年女性患者NAFLD風險顯著相關，檢測血清睪酮水平有助于NAFLD的診斷。