抑郁癥與核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3信號通路相互關系的研究進展

費洪新 呂敏捷 包晏銘 邵詠嫻 劉福健 許靖鴻 唐昭輝 譚海梅

(廣西科技大學，廣西 柳州 545005)

抑郁癥是常見的精神障礙性疾病之一，其會給患者和家庭帶來沉重的經濟負擔和思想負擔〔1〕。隨著人類生活節奏的加快，來自各個方面的精神壓力將會不斷增加，促使部分人群出現不同程度的抑郁樣行為，如心境低落、思維遲緩、意志活動減退等。如果不加以控制外界施加因素，部分人群就會出現抑郁癥，其發病機制尚不清楚。數據顯示，抑郁癥患者或抑郁癥動物模型腦組織出現明顯炎癥反應〔2～4〕，從而導致神經元的基本結構和基本功能出現異常，誘發抑郁樣行為，從而引發抑郁癥。本文主要介紹抑郁癥與核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白(NLRP)3信號通路相互關系的研究進展，期望為抑郁癥發病機制的深入研究奠定基礎。

1 抑郁癥

抑郁癥主要表現為顯著而持久的心境低落、思維遲緩、意志活動減退、認知功能損害、行為異常等，其可有自卑抑郁、明顯焦慮、激越行為、嚴重幻想、自殺企圖、自殺行為、危害他人生命行為等。研究表明，抑郁癥多與環境、精神、生物、社會、心理因素有關〔5，6〕。臨床上多通過抑郁癥評估量表、全面軀體檢查、神經系統檢查、實驗室檢查和輔助性檢查對抑郁癥進行初步診斷，同時結合抑郁癥診斷標準包括國際疾病與相關健康問題統計分類第十版(ICD-10)〔7，8〕、精神疾病診斷和統計手冊第四版(DSM-Ⅳ)〔9，10〕進行確診。一旦確診抑郁癥，患者就需要進行系統化、規范化的長期治療，包括藥物治療，如使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、特異性5-羥色胺能抗抑郁藥等，還包括心理治療，如認知行為治療、家庭治療、支持性心理治療、精神動力學治療等，更包括物理治療、中藥治療、針灸治療、食物治療等。

2 NLRP3信號通路

NLRP3信號通路是一種可以產生大量炎癥介質的神經性炎癥反應通路〔11，12〕，其通常需要活化因子，包括外源性信號鉀離子、病原體、草酸鈣、石棉、紫外線等，或者內源性信號活性氧、尿酸、三磷酸腺苷(ATP)等。一旦NLRP3信號通路活化，就會促使NLRP3下游信號蛋白活化，例如半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-1〔13〕、凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)〔14〕、白細胞介素(IL)-1β、IL-18、核轉錄因子(NF)-κB、腫瘤壞死因子-α等活化，進而誘發神經性炎癥反應，引起神經元基本結構和基本功能出現異常，最終促進抑郁癥的發生發展〔15，16〕。

3 抑郁癥與NLRP3信號通路的相互關系

3.1抑郁癥與NLRP3 NLRP3是一種由3部分結構構成的分子量約為700 kD的蛋白復合體，其是NLRP3炎性小體核心成員之一。NLRP3炎性小體包括家族成員NLRP3、ASC、Caspase-1。NLRP3基本結構包括C-末端亮氨酸重復序列(LRR)、NLRP3核苷酸結合寡聚化結構域(NACHT)、N-末端Pyrin結構域(PYD)。這種結構可以有效募集ASC和Caspase-1，促使NLRP3、ASC、Caspase-1形成活化單元NLRP3炎性小體。研究表明，空氣污染會引起心血管系統疾病、呼吸系統疾病、消化系統疾病和代謝性疾病，甚至會引起情緒紊亂、思維遲緩、意識活動異常，如果引起NLRP3活化，會誘發腦組織炎癥反應，引起腦組織神經元功能異常、神經遞質分泌異常、氧化應激水平活化、無菌性炎癥反應等，進而機體出現明顯的抑郁反應〔17〕，使用ω-3脂肪酸通過抑郁癥動物模型神經免疫和神經化學調節作用，可以促使NLRP3活化水平降低，從而可以改善抑郁癥動物模型的抑郁樣行為〔18〕。資料顯示，通過改善腸道微生物菌群微環境，可以降低NLRP3活化水平，最終會通過微生物菌群/炎癥通路發揮抗抑郁癥的積極作用〔19〕。

3.2抑郁癥與ASC ASC是一種主要分布于人單核/巨噬細胞細胞核的分子量21.5 kD蛋白復合體，其包括PYD和Caspase-1募集結構域(CARD)，其中，ASC的PYD與NLRP3的PYD緊密結合，CARD主要發揮募集Caspase-1作用。NLRP3炎性小體通過ASC活化后可以促使NLRP3炎性小體出現在人單核/巨噬細胞細胞質內，促使NLRP3炎性小體活化，加重機體炎癥反應。研究表明，采用慢性不可預知性輕度應激可以誘導抑郁癥動物模型，該動物模型會出現ASC活化，使用中藥黃連提取物黃連素可以下調ASC活化水平，通過抗炎癥反應、抗免疫反應等起到抗抑郁作用〔20〕。資料顯示，小鼠抑郁癥動物模型會出現ASC表達上調，同時伴有NLRP3和Caspase-1表達上調，即NLRP3炎性小體充分活化，引起機體腦組織海馬神經元結構和功能障礙〔21〕，而干預ASC蛋白細胞核和細胞質的分布比例，可以有效降低ASC活化水平〔22〕，這對于抑郁癥而言是有益的。

3.3抑郁癥與Caspase-1 Caspase-1是一種可以水解前體IL-1β和前體IL-18的分子量45 kD的蛋白復合體〔23〕，其包括N-末端CARD、中間p20和C-末端p10，其中，Caspase-1的CARD與ASC的CARD緊密結合而發揮作用〔24〕，即Caspase-1的N-末端CARD充當結合角色，而Caspase-1的中間p20和C-末端p10是發揮作用酶活性區域。一旦配體活性氧〔25〕、鉀離子、病原體、草酸鈣等信號分子出現時，細胞內NLRP3炎性小體會開始精確組裝，NLRP3炎性小體利用ASC連接前體Caspase-1，前體Caspase-1自身裂解產生活性較高的p35(35 kD)，隨后p35最終生成p20(20 kD)和p10(10 kD)，最終p20和p10結合形成異二聚體，即具有活化形式的Caspase-1，活化Caspase-1可以水解前體IL-1β和前體IL-18，因此，細胞內活化Caspase-1也稱為IL-1β轉化酶〔26〕。

3.4抑郁癥與IL-1β IL-1β是一種與抑郁癥密切相關的分子量17.5 kD的促炎性細胞因子〔27〕，其由活化單核細胞、巨噬細胞產生，可以發揮調控樹突細胞的基本功能、活化 NF-κB通路〔28〕、促進細胞間黏附分子合成、參與調節組織纖維化進程等積極作用。IL-1β通常以前體IL-1β形式存在。一旦外源性信號鉀離子、病原體等或內源性信號活性氧、ATP等出現，Caspase-1通過NLRP3炎性小體活化后，活化Caspase-1可以水解前體IL-1β，促使前體IL-1β生成IL-1β。研究顯示，氟西汀可明顯抑制機體外周巨噬細胞及其中樞小膠質細胞的NLRP3炎癥小體活化、前體Caspase-1裂解及前體IL-1β水解，同時也可以減少內源性信號活性氧、ATP等產生，進而發揮治療抑郁癥的積極作用〔29,30〕。資料顯示，前體IL-1β水解生成IL-1β后，可以通過活化下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，從而影響下丘腦、垂體、腎上腺皮質分泌激素水平，最終影響抑郁癥的發生發展〔31,32〕。

3.5抑郁癥與IL-18 IL-18是一種由巨噬細胞、樹突細胞、成骨細胞、小膠質細胞分泌的分子量23.8 kD的炎癥介質。通常IL-18是以前體IL-18形式存在，一旦出現外源性信號如病原體或者內源性信號活性氧，細胞就可以通過活化Caspase-1的水解作用，水解無活性前體IL-18為有活性IL-18。研究表明，腦卒中后常伴發抑郁癥，使用針灸和抗抑郁藥物氟西汀治療3個月后，可以有效緩解患者抑郁樣行為，同時還可以降低患者血清IL-18、IL-1β水平〔33〕。一項隨機對照試驗顯示，IL-18是37例抑郁癥患者初步診斷的有效標志物，且診斷抑郁癥的特異性為71%、靈敏度為73%〔34〕。資料顯示，銀屑病常伴發抑郁癥，這與二者均會出現炎癥反應、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能異常、維生素D3缺乏等有關聯，與65例無銀屑病患者比較，85例銀屑病患者抑郁嚴重程度明顯提高，血清IL-18明顯升高且25-羥維生素D3明顯降低，由此分析，IL-18和25-羥維生素D3是銀屑病伴發抑郁癥嚴重程度的相關因子〔35〕。

綜上，抑郁癥與炎癥反應NLRP3信號通路密切相關，通過調節NLRP3信號通路關鍵蛋白如Caspase-1、ASC、IL-1β、IL-18等表達水平，可以有效改善抑郁癥相關癥狀和體征，起到延緩抑郁癥發生發展的積極作用。