胰島微囊化技術帶來糖尿病治療新希望

■傅昭儀

人類和糖尿病的糾葛已有幾千年的歷史，在20世紀中葉胰島素被發現和用于治療之前，人類對糖尿病始終束手無策，絕大多數的人患上糖尿病后就相當于被宣判了死刑。1922 年，胰島素開始用于臨床，糖尿病從絕癥漸漸變成了如今可以有效管控的慢性疾病。

目前，除日常的胰島素注射、服用降糖藥物外，醫學界還采用胰島移植的方式治療糖尿病。胰島移植始于20 世紀60 年代，主要通過分離自體或供體胰腺中的胰島細胞團，將其移植到受體肝臟或其他血供豐富的器官中，定植成功后便可發揮血糖調節的功能，是目前唯一微創并能實現血糖精確控制的有效方法。胰島移植雖可以逆轉患者的胰島功能，然而，在胰島細胞移植過程中存在諸多尚未解決的問題，如受者需要長期服用免疫抑制劑、移植的胰島β 細胞難以長期存活以及供源不足問題，使其在臨床上無法大規模開展。

近年來，蓬勃發展的干細胞技術解決了細胞來源問題，但是它也存在著局限性——體內難以發揮胰島細胞功能以及存在免疫排斥。所以，大多數糖尿病患者仍不得不終身注射胰島素來控制血糖水平。

事實上，科研人員一直希望找到一種技術，既能發揮胰島細胞分泌作用，又能避開免疫系統的攻擊。于是他們設想了一種胰島細胞微囊化技術，其思路是利用材料制作出一種免疫隔離裝置，隔絕自身免疫系統對植入β 細胞的排異反應，同時允許葡萄糖、胰島素和氧氣等物質在細胞里自由進出。

近日，瑞士弗里堡大學醫學院雷歐·碧勒教授團隊、電子科技大學附屬醫院·四川省人民醫院器官移植研究所王軼研究員團隊為國際免疫學會聯合會的官方期刊共同撰寫了關于1 型糖尿病（T1DM）治療新進展的綜述文章。該文章在綜合近年來已發表的各類胰島微囊化實驗文章的基礎上，展望了胰島微囊化技術未來的發展方向。

為胰島穿上膠囊“外套”

胰島微囊化技術究竟是怎么回事？王軼研究員解釋：“通俗地說，就是用類似于藥物膠囊制劑的外殼材料將胰島包裹起來，做成一個‘胰島膠囊’。這樣一來，膠囊中的胰島既能免受免疫系統的攻擊，同時又能很好地釋放胰島素，從而調節糖尿病患者的血糖。”

這一技術也稱為胰島封裝技術，實際上是一種免疫隔離的策略。

雖然胰島被“裹上”了一層外殼，但胰島微囊化技術可充分模擬天然胰島的微觀和宏觀環境。

胰島微囊化技術通過微囊造粒機將生物相容性材料包裹在胰島外層，形成納米級厚度的小微囊。植入的胰島與機體形成免疫隔離屏障，允許葡萄糖、氧氣、營養物質、代謝廢物和信號分子通過微囊雙向擴散，同時阻止免疫細胞、免疫活性物質等對移植胰島細胞的攻擊。

王軼說：“這項技術在臨床應用方面有許多優勢，除了能解決供體短缺的問題，還能通過減少或消除排斥反應，避免移植的胰島減少。”

相比于未封裝的胰島，微囊封裝的胰島具有一定的機械性能，也便于移除，避免失去功能的移植物殘留在體內給人帶來傷害。王軼表示：“利用微囊囊材包裹胰島能有效隔離免疫炎性因子，因此胰島微囊化技術成為治療1 型糖尿病（T1DM）的最佳策略之一。”

技術發展有賴于材料的進步

胰島微囊化技術的發展，得益于封裝材料的不斷改進。作為一種“細胞膠囊外殼”，封裝材料的孔隙、特性和成分對于胰島的保形封裝具有重要作用。

胰島微囊化技術主要存在兩方面的技術壁壘：一方面，需克服植入微囊材料后引起的囊周過度纖維化（PFO）以及生物不相容性的問題；另一方面，需改善內部氧供和營養運輸的不足。

目前，研究人員主要利用水凝膠材料來制造微囊。水凝膠可分為天然水凝膠與合成水凝膠。天然水凝膠主要包括多糖（海藻酸鹽、瓊脂糖、殼聚糖等）和多肽（膠原蛋白、聚L-賴氨酸）。王軼說，海藻酸鹽是第一種用于制作微囊的材料，并且目前仍然是最受歡迎的微囊化材料。但由于其提取自海洋褐藻類生物，殘留的雜質蛋白、多酚、內毒素等會影響材料生物相容性，這成為制約其臨床應用的主要因素。

“天然水凝膠具有良好的生物相容性和較低的生產成本，但在生理條件下，其穩定性較弱。”王軼說，相比于天然水凝膠，合成水凝膠（如聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯）可在孔徑大小、機械強度和彈性等方面實現對材料性能的控制，使得其具有更適宜的孔隙、更高的機械阻力和彈性，但其劣勢在于生物相容性低和生產成本高。

兩種材料各有優劣，目前科學家正嘗試通過天然水凝膠和合成水凝膠的結合，在改善天然水凝膠不足的同時，保持它們的有益性質。這也是胰島微囊化技術目前研究攻關的方向之一。

新的探索方向

目前，利用微囊化技術治療疾病已成為組織器官移植再生領域研究的熱點，不僅是胰島微囊化，其他細胞如肝細胞也在探索微囊化。“但目前國際上還沒有微囊化胰島的指南和專家共識，并且只有少數胰島微囊化技術進入臨床試驗階段，還無法進行大規模臨床應用。”

王軼說：“我們未來對微囊材料的研究主要集中在探索新的封裝技術，以提高水凝膠的生物相容性、穩健性和移植物的存活率。”

此外，微囊化胰島的移植部位也十分重要，如果能找到免疫豁免區，就可以在極大程度上解決免疫排異所致的胰島功能喪失和纖維化的問題。

王軼表示：“隨著胰島微囊化技術的進步和發展，微囊化胰島治療糖尿病的臨床試驗數量有望增加。如能尋找到更適用的囊材和封裝技術，則能進行大規模生產和封裝胰島，胰島移植的成本將會大幅降低。這將為治愈糖尿病帶來新的希望。”