血清CEA、sEC、sTNFR?P55預測乳腺癌術后轉歸的意義

王然然 甄桂新 劉昆 盧艷青 劉蘭杰 李會軍 王艷麗

乳腺癌是乳腺上皮細胞在多種致癌因子的作用下發生增殖失控的現象，患者早期無典型癥狀易被忽視，確診時一般已發展至中晚期，往往錯過最佳治療時間［1］。乳腺癌主要治療方式為手術，通過切除體內可產生雌激素以及刺激雌激素生成的有關組織器官達到降低雌激素生成和抑制腫瘤生長目的，但部分患者仍會發生復發轉移，從而導致死亡。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）屬于非特異性腫瘤標志物，臨床應用廣泛，在乳腺癌早期診斷、療效評估中有一定價值。可溶性E?鈣黏蛋白（soluble E?cadherin，sEC）是E?鈣黏蛋白經裂解產生的可溶性片段，在腫瘤患者血清、尿液中水平明顯升高，對其診斷及治療均具有顯著作用。可溶性腫瘤壞死因子受體P55（（soluble tumor necrosis fac?tor receptor?p55，sTNFR?P55）是由細胞表面的膜結合腫瘤壞死因子經蛋白激酶作用裂解而成，可促進細胞程序凋亡［4］。本研究對血清CEA、sEC、sTNFR?P55 在預測乳腺癌術后轉歸中的臨床價值進行探討，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2018年7月在保定市第二中心醫院接受手術的132 例乳腺癌患者為研究對象，納入標準：①符合乳腺癌相關診斷標準［5］并經臨床相關檢查確診；②患者年齡＞18 歲；③具備正常、溝通理解能力；④首次接受手術者。排除標準：①合并精神系統疾病，存在認知障礙者；②合并實質性臟器嚴重功能不全及其他惡性腫瘤者；③術前接受其他治療者；④病變廣泛或確認為多中心病灶者；⑤妊娠、哺乳期者；⑥炎性乳腺癌者。本研究經院醫學倫理委員會批準，受試者或家屬已簽署知情同意書。

1.2 方法

統計患者性年齡、體質指數、文化程度、發病部位、腫瘤大小、腫瘤分期、病理類型、絕經情況、手術方式等臨床資料。采集研究對象空腹靜脈血4 mL，離心處理后取血清，應用酶聯免疫吸附法測定CEA、sEC、sTNFR?P55 水平。隨訪方式：所有患者出院后每3 個月進行一次隨訪，以腫瘤復發、轉移作為終點事件，復發包括同側乳房、胸壁復發或乳腺內、腋窩淋巴結等局部復發，轉移包括對側鎖骨區淋巴結、骨髂、肺、肝等部位轉移，并經臨床相關檢查確診［6］。隨訪至2020年12月31日止。

1.3 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計學軟件進行分析處理，計數資料采取n（%）表示，行χ2檢驗，計量資料采取（）表示，行t檢驗，乳腺癌術后復發轉移影響因素采用單因素、多因素Logistic 回歸分析，受試者工作特征（ROC）曲線分析評價血清CEA、sEC、sTNFR?P55 對乳腺癌術后復發轉移的預測價值，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌復發轉移單因素分析

截止隨訪，共35 例發生復發轉移（復發轉移組），97 例未發生復發轉移（未復發轉移組）。兩組年齡、體質指數、文化程度、發病部位、腫瘤最大直徑、腫瘤分期、病理類型、絕經情況、手術方式比較差異無統計學意義（P＞0.05），兩組CEA、sEC、sTNFR?P55 水平比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 乳腺癌復發轉移單因素分析［n（%），（±s）］Table 1 Univariate analysis of recurrence and metastasis of breast cancer［n（%），（±s）］

表1 乳腺癌復發轉移單因素分析［n（%），（±s）］Table 1 Univariate analysis of recurrence and metastasis of breast cancer［n（%），（±s）］

因素年齡（歲）＜30 30～40～50～≥60體質指數（kg/m2）文化程度初中及以下高中或中專大專及以上發病部位左乳右乳雙側乳腫瘤最大直徑（cm）＜2≥2腫瘤分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期病理類型浸潤性導管癌浸潤性小葉癌混合癌其他是否絕經是否手術方式保乳全切CEA（ng/mL）sEC（ng/mL）sTNFR?P55（pg/mL）復發轉移組（n=35）0（0.00）5（14.29）13（37.14）8（22.86）9（25.71）21.82±1.14 8（22.86）16（45.71）11（31.43）21（60.00）13（37.14）1（2.86）8（22.86）27（77.14）7（20.00）15（42.86）13（37.14）27（77.14）1（2.86）3（8.57）4（11.43）13（37.14）22（62.86）9（25.71）26（74.29）17.86±5.35 2342.68±272.80 121.39±35.41未復發轉移組（n=97）1（1.03）13（13.40）39（40.21）20（20.62）24（24.74）21.47±0.92 16（16.49）49（50.52）32（32.99）40（41.24）56（57.73）1（1.03）20（20.62）77（79.38）23（23.71）49（50.52）25（25.77）85（87.63）1（1.03）5（5.15）6（6.19）45（46.39）52（53.61）15（15.46）82（84.54）12.10±2.63 2051.13±185.39 60.61±18.04 χ2/t 值0.507 1.704 0.712 4.611 0.077 1.622 2.328 0.893 1.817 8.231 6.982 12.931 P 值0.973 0.091 0.700 0.064 0.781 0.444 0.507 0.345 0.178＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 乳腺癌術后復發轉移多因素Logistic 回歸分析

Logistic 回歸分析，結果顯示CEA、sEC、sTNFR?P55 是乳腺癌術后復發轉移的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 乳腺癌術后復發轉移多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of recurrence and metastasis of breast cancer after surgery

2.3 血清CEA、sEC、sTNFR?P55 對乳腺癌術后復發轉移的預測價值

血清CEA、sEC、sTNFR?P55 對乳腺癌術后復發轉移具有一定預測價值，CEA、sEC、sTNFR?P55曲線下面積（AUC）分別為0.764、0.793、0.761，敏感度、特異度分別為0.743、0.732，0.600、0.866，0.829、0.691。見表3、圖1。

表3 血清CEA、sEC、sTNFR?P55 對乳腺癌術后復發轉移的預測價值Table 3 The predictive value of serum CEA，sEC，and sTNFR?P55 for postoperative recurrence and metastasis of breast cancer

圖1 血清CEA、sEC、sTNFR?P55 預測乳腺癌術后復發轉移ROC 曲線Figure 1 The ROC curve of serum CEA，sEC，sTNFR?P55 for predicting postoperative recurrence and metastasis of breast cancer

3 討論

由于社會經濟水平提高以及生活習慣改變，女性乳腺癌發病率呈逐年上升并有年輕化趨勢［7］。乳腺癌主要癥狀可見乳房疼痛、乳頭異常、乳房腫塊、乳房外形改變等。對于家族遺傳傾向者、既往有乳腺導管或小葉不典型增生或小葉原位癌以及30 歲前接受過胸部放療等乳腺癌高危人群，應每年進行相關檢查以預防發病或及早采取干預措施。患者即使接受手術，也無法保證徹底清除病灶，術后復發轉移仍是導致其死亡的主要原因［8］，常見轉移部位主要有肺及胸膜、骨骼、皮膚軟組織、肝、腦等。而術后定期復查隨訪可確保及時、盡早發現復發、轉移征兆從而進一步確診給予處理，有利于延長患者生存和促進活質量提高。

隨著分子檢測技術不斷進步，腫瘤相關生物學因子價值得以體現。CEA 為常見腫瘤標志物，最早發現于結腸癌和胎兒腸組織中，故稱癌胚抗原，是一種可溶性多糖蛋白復合物，半衰期3 d 左右。健康成人血清中CEA 含量極低，失去極性的癌細胞分泌CEA 進入血液和淋巴，從而導致血液中CEA 水平升高，常見于結/直腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮及子宮頸癌等。徐書星等［9］、Nam等［10］、Yang 等［11］的研究顯示，乳腺癌患者CEA 水平與其復發轉移具有相關性。sEC 是一種鈣依賴性的細胞粘附分子，主要存在于上皮細胞膜上，屬于跨膜糖蛋白，可介導細胞間同質粘附，而粘附可抑制癌癥轉移。Na 等［12］、Sinkevicius 等［13］的研究顯示轉移性癌細胞中sEC 水平呈異常表達，表明監測該指標對判斷癌轉移有一定意義。sTNFR?P55 是由腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α，TNF? α）受體在胞外段經酶切后快速釋放至血液循環中，并經腎臟濾過、重吸收，在不同程度酶修飾下形成，可與TNF?α 結合但無法介導TNF?α 信號傳導，與TNF? α 結合后對細胞程序凋亡進程具有激活作用，可促進提高腫瘤細胞侵襲能力和轉移速率。研究顯示sTNFR?P55 在腫瘤患者中一般為異常高表達，可影響患者機體免疫功能，降低機體對腫瘤細胞殺傷力，從而促使腫瘤發生、發展［14］。另外，腫瘤細胞分泌TNF 使單核細胞被激活可使sTNFR?P55 水平上升。本研究顯示復發轉移組CEA、sEC、sTNFR?P55 水平高于未復發轉移組，提示以上指標可輔助判斷預后，與相關報道一致［15?17］，原因可能與以上指標參與腫瘤細胞代謝、增殖及轉移等過程有關。多因素Logistic 回歸分析顯示CEA、sEC、sTNFR?P55 是乳腺癌術后復發轉移的獨立危險因素，提示以上指標與乳腺癌術后復發轉移之間聯系密切。另外，本研究顯示，CEA、sEC、sTNFR?P55 ROC 曲線下面積均大于0.7，提示CEA、sEC、sTNFR?P55 在預測乳腺癌術后復發轉移中具有一定價值，術后可通過監測以上指標變化評估患者病情，及時給予治療。

綜上所述，血清CEA、sEC、sTNFR?P55 水平在乳腺癌術后復發轉移患者中明顯升高，為乳腺癌術后復發轉移的危險因素，對以上指標進行監測有利于評估患者病情、療效。