結外Rosai?Dorfman病的相關臨床病理特征及文獻復習

張亞男 潘國慶 李睿 王智園 施意 劉士岳★

Rosai?Dorfma n 病（Rosai ?Dorfman Disease，RDD），又稱竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病（sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy，SHML），由Rosai 和Dorfman 于1969年最先報道并描述而得名，是一種少見的良性組織細胞增生性疾病［1?2］。目前臨床醫生及病理醫生對RDD 病認識尚不完全，常常誤診或漏診。根據病變累及范圍，RDD 病分3 種亞型：淋巴結型、結外型和混合型（同時累及淋巴結和結外器官），其中以淋巴結型最多見，其次為混合型（占43%），結外型僅占5%［3］。結外RDD 最常見于皮膚、其次為鼻腔、顱骨、十二指腸、軟組織，乳腺等部位［4?5］。本研究搜集了18 例結外RDD，通過觀察其臨床病理學特征，結合文獻探討其病理診斷和鑒別診斷，以提高臨床醫生及病理醫生對本病的認識，減少漏診的發生。

1 材料與方法

1.1 一般材料

收集2013年8月至2019年12月期間昆明醫科大學第一附屬醫院收治的18 例結外RDD。納入標準：①經過手術或病理活檢確診為竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病（Rosai?Dorfman 病）［6］；②臨床資料完整無丟失。排除標準：①合并淋巴結內RDD；②臨床資料不完整；③患者本人不同意；④組織標本過小無法進行免疫組化檢測。本研究經本院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 試劑/儀器

抗體S?100（貨號2011040585d）、CD68（貨號2008120041d）、CD1a（貨 號2004150336b）、二 抗DAKO（貨號20075976）均購自福州邁新生物技術開發有限公司。

1.3 方法

1.3.1 一般資料

收集患者的臨床資料，包括患者性別、年齡、病變部位、病灶大小、顯微鏡下特點、臨床治療以及復發情況等，并進行電話隨訪。

1.3.2 免疫組織化學法檢測

免疫組化染色法檢測CD68、S?100 及CD1a 蛋白的表達，將組織切成4 μm 的切片、烤片、脫臘、檸檬酸抗原修復、自然冷卻，開蓋水浴降溫至鍋內溫度低于37℃，蒸餾水洗、過氧化氫3%～3.5%、PBS 沖洗3 次、滴加一抗孵育1 h（溫度23℃以上）、二抗孵育40 min、PBS 沖洗3 遍、DAB 顯色、蘇木素復染，PBS 返藍、透明、封片顯微鏡下觀察。CD68、S?100蛋白陽性定位于細胞質中，CD1a 蛋白定位于細胞質和細胞膜，以細胞質中出現棕黃色、褐色顆粒為陽性表達，未出現棕黃色、褐色顆粒為陰性表達。

2 結果

2.1 臨床資料

18 例RDD 患者平均年齡（39±5.56）歲，10 位男性，8 位女性，發生部位有顱骨（右頂葉、額葉、顳葉的顱骨）、皮膚（腰背部、左面部、耳廓的皮膚）、鼻腔、乳腺、氣管、十二指腸球部、縱膈、頜下、舌背、腹股溝、臀部，且均為結外唯一的首發部位。所有病例均因發現腫塊而就診并行手術切除。見表1。

表1 18 例結外RDD 臨床病理資料Table 1 The clinicopathologic data of 18 cases of extrajunction RDD

2.2 病理學檢查

2.2.1 巨檢

18 例患者腫塊最大徑0.5～7.0 cm，平均直徑（3.5±2.63）cm，均為實性質軟的腫塊，切面顏色均為灰白、灰黃色，未見明顯出血、壞死。

2.2.2 鏡檢

低倍鏡下見病變由交錯的淡染帶和深染帶組成。深染帶主要由增生的淋巴細胞、散在或彌漫浸潤的漿細胞組成，呈寬窄不一的條帶狀穿插、包繞在片狀淡染帶之間。淡染帶為成片或呈合體樣增生的梭形及多邊形組織細胞構成，增生的組織細胞體積較大，胞質豐富、透明或呈淡嗜伊紅色，細胞核大、圓形或卵圓形，染色質空泡狀，可見清晰核仁，核分裂罕見。淡染帶中許多增生的組織細胞胞質中可見完整的淋巴細胞，并可有漿細胞、中性粒細胞和紅細胞，淋巴細胞較多時常沿胞質周邊分布，顯示所謂淋巴細胞的伸入運動或被吞噬現象。見圖1。

圖1 RDD 的病理特征（SP，200×）Figure 1 Pathological features of RDD（SP，200×）

2.2.3 免疫組織化學

所有病例中組織細胞均表達S?100、CD68 蛋白，不表達CD1a 蛋白。見圖2。

圖2 RDD 的免疫組織化學表達情況（SP，200×）Figure 2 Immunohistochemical expression of RDD（SP，200×）

2.3 治療及隨訪

所有病例均行手術切除腫物，術后電話隨訪暫無復發且所有患者均尚存。

3 討論

Rosai?Dorfman 病，又稱竇組織細胞增生伴巨大淋巴結病，是一種少見的良性組織細胞增生性疾病。RDD 病因尚不明確，一直被疑與人皰疹病毒6 型（human herpesvirus?6，HHV?6）感染有關和免疫功能異常有關。有研究表明RDD 的發病可能與MAPK/ERK 信號通路的激活有關［6］。結外RDD 的發生率不足20%，常發生于皮膚、軟組織、上呼吸道等部位，心臟幾乎不受累及［7］。

RDD 術前誤診率極高，本研究中所有患者術前診斷均不明確，考慮朗格漢斯細胞增生癥、腦膜瘤、IgG4 相關硬化性乳腺炎、纖維組織細胞瘤、淋巴瘤、慢性非特異性炎癥等，引起誤診、漏診，導致過度治療或者治療不足，對患者造成不可彌補的傷害。RDD 確診主要依賴病理，最具特征的表現是許多增生的組織細胞胞質中可見完整的淋巴細胞，顯示所謂淋巴細胞的伸入運動或被吞噬現象，免疫組織化學顯示CD68、S?100 陽性表達。

回顧以往文獻發現，RDD 的發生與性別關系不大［7?8］，RDD 可發生于各個年齡段。本研究中18例RDD 患者發病年齡14 歲至67 歲，平均年齡（39±5.56）歲，與國外研究報道的平均年齡34 歲基本一致［3，9］。本組患者中皮膚3 例，顱骨3 例，乳腺2例，鼻腔3 例，另外7 例發生于十二指腸、縱膈、舌背等部位。發生于皮膚，臨床表現為紅色或棕紅色的結節或斑塊，門診誤診為急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹者2 例，誤診為感染性肉芽腫者1 例，病理學上顯示表皮未見明顯異常，真皮內可見彌漫性的組織細胞，混雜有淋巴細胞、中性粒細胞、漿細胞的浸潤。發生于皮膚的RDD 幾乎找不到伸入現象，這與目前國內報道基本一致［10?12］，確診主要依靠免疫組化結果，組織細胞表達S?100、CD68 蛋白。有3 例發生于顱骨，發生于腦膜的RDD 與硬腦膜黏連緊密，影像學及臨床極易誤診為腦膜瘤、朗格漢斯細胞增生癥，三者組織學極易混淆，但腦膜瘤表達EMA、PR蛋白，朗格漢斯組織細胞增生癥表達CD1a 蛋白，而RDD 則表達CD68、S?100 蛋白，確診主要依賴免疫組織化學。2 例發生于乳腺，發生于乳腺的RDD 十分罕見，國內僅報道了16 例［11?14］，因其臨床表現及輔助檢查都易診斷為乳腺腫物而被報道。本研究中2 例乳腺的臨床診斷也為乳腺腫物，發生于乳腺的RDD 主要與IgG4 相關硬化性乳腺炎相鑒別，后者除了大量的淋巴漿細胞浸潤，還會出現閉塞性靜脈炎、間質纖維化、IgG4+漿細胞增多、IgG4/IgG 比值增高和血清IgG4 水平升高等表現［11，14］，RDD 不會出現這些病理表現。發生于鼻腔的有3 例，臨床誤診為鼻息肉2 例，鼻咽癌1 例。另外7 例發生于十二指腸、縱膈、舌背等部位。還有文獻報道RDD發生于胰腺、脾臟、肺等部位，確診主要依據其獨特的鏡下特點及免疫組化檢測結果［12，14?15］。

本病的過程絕大多數為良性過程，20%的RDD 患者可以自愈，70%的RDD 患者病情穩定，10%的RDD 患者病情會持續進展，手術切除能夠有效緩解臨床癥狀且是最有效的治愈方法也是明確診斷的手段［13，16］，已經發生全身播散的患者可以化療、放療治療，但療效甚微［17?18］。本研究中18 個病例均為手術切除標本，并經資深病理醫師明確診斷。經過后期電話隨訪所有患者均健在且無復發。

綜上所述，RDD 的病理診斷主要依靠其特有的顯微鏡下特點及免疫組織化學檢測結果，提高臨床醫生及病理科醫生對本病的全面認識有助于減少漏診、誤診的發生。