血清MMP?9、COX?2、CGRP對(duì)偏頭痛經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

馬杰 廖紅娟 張焱 李璐瑜 張潔瓊 趙曙光

偏頭痛是一種原發(fā)性、慢性神經(jīng)血管性頭痛，屬于原發(fā)性腦功能障礙綜合征，近年來，其發(fā)病率明顯增長(zhǎng)，且發(fā)病群體越來越年輕化［1?3］?，F(xiàn)階段，臨床治療偏頭痛藥物較為多樣，但由于該病發(fā)作頻率高，且無規(guī)則，整體治療效果并不理想［4?5］。相關(guān)研究指出，偏頭痛與卵圓孔未閉（Patent Fora?men Ovale，PFO）可能存在一定聯(lián)系，PFO 可能是造成偏頭痛發(fā)生的重要原因之一［6］，隨著臨床研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 可作為偏頭痛治療手段之一，但其臨床效果并不統(tǒng)一。既往文獻(xiàn)指出，基質(zhì)金屬蛋白酶?9（Matrix Metalloprotein?ase?9，MMP?9）、環(huán)氧合酶?2（Cyclooxygenase?2，COX?2）、降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin Generelat?ed Peptide，CGRP）等因子參與偏頭痛發(fā)生，發(fā)展，其中MMP?9 是一種參與炎癥反應(yīng)病理生理的細(xì)胞因子［7］，COX?2 可誘導(dǎo)多種炎癥反應(yīng)，致使病理生理過程受到多重?fù)p傷［8］，CGRP 具有舒張血管平滑肌功能，介導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥［9］。本研究觀察偏頭痛患者經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 手術(shù)前后血清MMP?9、COX?2、CGRP 水平變化，分析其對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為臨床診療提供依據(jù)。結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2021年1月至2021年12月河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院233 例經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 偏頭痛患者作為觀察組，另選取健康體檢者60 名作為對(duì)照組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合偏頭痛相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；②健康體檢者各項(xiàng)體檢指標(biāo)均正常；③自愿簽署本研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤者；②伴有血液系統(tǒng)疾病或自身免疫性疾病者；③合并重要器官功能障礙者；④伴有顱腦損傷、頸椎病、癲癇或高血壓等誘發(fā)偏頭痛者；⑤妊娠期、哺乳期女性。

觀察組男127 例，女106 例，年齡平均（37.41±9.84）歲；對(duì)照組男32 例，女28 例，年齡平均（39.25±10.14）歲。兩組年齡、性別等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

受檢者（觀察組入院時(shí)、術(shù)后3 、7 d；對(duì)照組入院時(shí)）均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 mL 肘靜脈血，4 500 r/min 離心處理10 min，半徑為13.5 cm，分離血清，保存于-70℃冰箱內(nèi)待檢；以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)MMP?9、COX?2、CGRP 水平，操作嚴(yán)格遵循試劑盒（美國(guó)RD 公司）說明書進(jìn)行。

術(shù)后隨訪3 個(gè)月，患者頭痛完全緩解或緩解90%以上，對(duì)生活、工作無影響即可判斷為預(yù)后良好，否則為預(yù)后不良。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）描述，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩組間比較采用SNK?q 檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)系數(shù)模型分析；預(yù)測(cè)價(jià)值采用受試者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲線分析。P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清MMP?9、COX?2、CGRP 水平比較

觀察組血清MMP?9、COX?2、CGRP 水平均較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清MMP?9、COX?2、CGRP 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum MMP?9，COX?2 and CGRP levels between the two groups（±s）

組別觀察組對(duì)照組t 值P 值n 233 60 MMP?9（μg/L）122.15±32.41 68.24±15.37 12.515＜0.001 COX?2（ng/mL）3.74±1.02 2.49±0.35 9.342＜0.001 CGRP（ng/L）85.64±12.31 43.76±8.25 24.934＜0.001

2.2 不同預(yù)后患者各時(shí)間點(diǎn)血清MMP?9、COX?2、CGRP 水平及差值絕對(duì)值比較

預(yù)后不良患者入院時(shí)血清MMP?9、COX?2、CGRP 水平與預(yù)后良好患者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），預(yù)后不良患者術(shù)后3 、7 d 血清MMP?9、COX?2、CGRP 水平均較預(yù)后良好組高，入院時(shí)與術(shù)后7 d 差值絕對(duì)值較預(yù)后良好組小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同預(yù)后患者各時(shí)間點(diǎn)血清MMP?9、COX?2、CGRP 水平及差值絕對(duì)值比較（±s）Table 2 Comparison of serum levels of MMP?9 and COX?2 in patients with different prognosis points（±s）

指標(biāo)MMP?9（μg/L）COX?2（ng/mL）CGRP（ng/L）組別預(yù)后不良預(yù)后良好t 值P 值預(yù)后不良預(yù)后良好t 值P 值預(yù)后不良預(yù)后良好t 值P 值n 32 201 32 201 32 201入院時(shí)128.89±36.74 121.08±28.49 1.380 0.169 3.79±1.04 3.73±0.98 0.319 0.750 87.21±14.27 85.39±10.89 0.839 0.403術(shù)后3 d 102.37±21.85 92.55±18.63 2.702 0.007 3.27±0.54 2.98±0.39 3.687＜0.001 73.41±9.82 59.26±7.49 9.479＜0.001術(shù)后7 d 89.83±15.37 76.41±10.20 6.389＜0.001 2.82±0.49 2.54±0.32 4.231＜0.001 62.37±6.31 45.89±5.84 14.663＜0.001入院時(shí)與術(shù)后7 d 差值絕對(duì)值39.06±5.24 44.67±7.31 4.171＜0.001 0.97±0.25 1.19±0.16 6.613＜0.001 24.84±3.26 39.50±4.15 19.056＜0.001

2.3 偏頭痛患者M(jìn)MP?9、COX?2、CGRP 差值絕對(duì)值相關(guān)性

經(jīng)Pearson 相關(guān)系數(shù)模型分析可知，偏頭痛患者M(jìn)MP?9、COX?2、CGRP 入院時(shí)與術(shù)后7 d 差值絕對(duì)值間呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05）。見圖1。

2.4 MMP?9、COX?2、CGRP 差值絕對(duì)值與偏頭痛經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 預(yù)后的關(guān)系

單因素、多因素分析可知，MMP?9、COX?2、CGRP 入院時(shí)與術(shù)后7 d 差值絕對(duì)值與偏頭痛經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 預(yù)后有關(guān)（P＜0.05）。見表3。

表3 MMP?9、COX?2、CGRP 差值絕對(duì)值與偏頭痛經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 預(yù)后的關(guān)系Table 3 Relationship between the absolute value of MMP?9，COX?2 and CGRP difference and the prognosis of PFO after transcatheter closure of hemicranial pain

2.5 MMP?9、COX?2、CGRP 差值絕對(duì)值對(duì)偏頭痛經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

以預(yù)后不良患者作為陽性樣本，預(yù)后良好患者作為陰性樣本，繪制ROC 曲線，結(jié)果顯示，MMP?9、COX?2、CGRP 入院時(shí)與術(shù)后7 d 差值絕對(duì)值預(yù)測(cè)偏頭痛經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 預(yù)后的AUC 分別為0.802、0.818、0.784，聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC 為0.926，較各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)價(jià)值明顯提高（DeLong=18.271，P＜0.001），其診斷敏感度為84.37% ，特異度為86.07%。見表4，圖2。

圖2 MMP?9、COX?2、CGRP 差值絕對(duì)值預(yù)測(cè)偏頭痛經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值Figure 2 predictive value of absolute value of MMP?9，COX?2 and CGRP difference in the prognosis of PFO after transcatheter closure of hemicranial pain

表4 MMP?9、COX?2、CGRP 差值絕對(duì)值預(yù)測(cè)偏頭痛經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值Table 4 predictive value of absolute value of MMP?9，COX?2 and CGRP difference in the prognosis of PFO after transcatheter closure of hemicranial pain

3 討論

既往，PFO 被認(rèn)為是一種解剖變異，近期研究顯示，PFO 與隱源性卒中、偏頭痛等疾病密切相關(guān)［11?12］。隨著關(guān)于PFO 與偏頭痛關(guān)系研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者可獲益于經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO［13］。本研究中233 例偏頭痛患者經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 后，201 例患者預(yù)后良好，充分證實(shí)上述觀點(diǎn)，說明經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO可作為偏頭痛有效治療手段之一。

偏頭痛發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全明確，現(xiàn)階段具有多種學(xué)說，其中三叉神經(jīng)血管學(xué)說將神經(jīng)、血管及遞質(zhì)等結(jié)合起來，可較好地解釋偏頭痛發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)，成為現(xiàn)階段主流學(xué)說。偏頭痛發(fā)作時(shí)，腦膜血管的三叉神經(jīng)纖維受到刺激，大量釋放CGRP 等血管活性物質(zhì)，血腦屏障改變，致使MMP?9 大量分泌，同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)，COX?2 等炎癥因子表達(dá)明顯上調(diào)，其神經(jīng)毒性直接導(dǎo)致三叉神經(jīng)?血管反射被激活，從而在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮至關(guān)重要作用。本研究中觀察組血清MMP?9、COX?2、CGRP 水平均較對(duì)照組高，說明MMP?9、COX?2、CGRP 水平上調(diào)參與偏頭痛發(fā)生。進(jìn)一步研究顯示，偏頭痛患者M(jìn)MP?9、COX?2、CGRP 入院時(shí)與術(shù)后7 d 差值絕對(duì)值間呈正相關(guān)關(guān)系。MMP?9 參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷等多種病理生理過程，病理狀態(tài)下，MMP?9 活化后腦血管的微小事件會(huì)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，同血?腦屏障微小損傷有關(guān)，且MMP?9 可激活神經(jīng)炎癥反應(yīng)鏈，促進(jìn)偏頭痛發(fā)生及發(fā)展［14］。COX?2 是一種前列腺素合成過程中的關(guān)鍵限速酶，可誘導(dǎo)刺激多種炎癥反應(yīng)，正常情況下，多數(shù)組織極少分泌COX?2，但當(dāng)機(jī)體受到內(nèi)外因素影響時(shí)，會(huì)引起炎癥介質(zhì)反應(yīng)，使得COX?2 水平異常升高，從而參與機(jī)體各種病理生理過程。相關(guān)研究指出，COX?2 水平上調(diào)參與偏頭痛發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制可能為其參與了單核/巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞或組織成纖維細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)過程［15］。CGRP 作為一種強(qiáng)效內(nèi)源性血管神經(jīng)肽，存在于腦血管神經(jīng)細(xì)胞及三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞，偏頭痛發(fā)作時(shí)，三叉神經(jīng)末梢釋放CGRP，增加血管通透性，刺激各種炎癥介質(zhì)釋放、集聚，從而引起神經(jīng)源性炎癥，引起頭痛反應(yīng)，隨CGRP 釋放增加，病情逐漸加?。?6］。上述指標(biāo)相互作用，共同促進(jìn)偏頭痛發(fā)生、發(fā)展。

本研究中預(yù)后不良患者術(shù)后3 d、術(shù)后7 d 血清MMP?9、COX?2、CGRP 水平均較預(yù)后良好組高，入院時(shí)與術(shù)后7 d 差值絕對(duì)值較預(yù)后良好組小，說明經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 治療后，偏頭痛患者病情得以改善，神經(jīng)源性炎癥緩解，血腦屏障改善，血管通透性下降，且MMP?9、COX?2、CGRP 水平下降程度與預(yù)后情況有關(guān)。單因素、多因素分析可知，MMP?9、COX?2、CGRP 入院時(shí)與術(shù)后7 d 差值絕對(duì)值與偏頭痛經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 預(yù)后有關(guān)，進(jìn)一步ROC 曲線顯示，MMP?9、COX?2、CGRP 入院時(shí)與術(shù)后7 d 差值絕對(duì)值預(yù)測(cè)患者預(yù)后AUC 均在0.7 以上，充分說明MMP?9、COX?2、CGRP 入院時(shí)與術(shù)后7 d 差值絕對(duì)值均可作為偏頭痛經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在指標(biāo)，且本研究中其聯(lián)合預(yù)測(cè)AUC 最大，具有良好預(yù)測(cè)效能，臨床檢測(cè)其水平變化，可為臨床治療方案制定及調(diào)整提供數(shù)據(jù)支持。但本研究選例存在偏倚，且未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，有待臨床做進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，偏頭痛經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO 術(shù)后血清MMP?9、COX?2、CGRP 水平明顯下降，且其下降幅度與臨床預(yù)后有關(guān)，動(dòng)態(tài)檢測(cè)其水平，有助于該病患者預(yù)后預(yù)測(cè)，為臨床治療提供參考依據(jù)。