血清Sox2、p53、ST2水平變化與肺腺癌化療預后轉歸的關系

莊大潔 李玉婷 宋忠全 李秀鳳 吳立平

肺癌是我國發病率和死亡率較高的疾病［1］，其中肺腺癌是肺癌中常見的類型，其多起源于支氣管粘膜上皮或大支氣管粘液腺［2］。常見癥狀有兩側胸壁疼痛、胸悶、胸痛、呼吸困難等，若肺腺癌出現轉移則會引發對應器官的疼痛。在肺腺癌早期可通過手術切除達到治療的目的，但由于多數肺腺癌患者確診后，已是晚期且伴隨著轉移，因此肺腺癌也具有較低的治愈率和生存率［3］。肺癌轉歸是由多基因調控的過程，p53 抑癌基因53（tumor suppressor gene 53，p53）是較為明確的與腫瘤相關的抑癌基因［4］；Sox2 干細胞轉錄因子（SRY? box containing gere 2）是SOX 基因家族的成員，其所編碼的蛋白參與了早期胚胎形成、決定性別、決定細胞命運及腫瘤發生等生物學過程，并已證實多種惡性腫瘤發生和發展。同時，致癌抑制因子2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）是IL?33 的特異性受體，而IL?33 與肺癌、肝癌、頭頸部鱗癌、結腸癌、乳腺癌、胰腺癌等眾多腫瘤的轉歸也有著密切聯系［5］。本文對血清中Sox2、p53、ST2 水平變化與肺腺癌化療預后轉歸的相關性進行分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

分析2020年7月至2021年12月到濰坊市人民醫院進行肺腺癌化療的患者120 例，納入標準：①病理診斷為肺腺癌的患者；②初次化療的患者；③腫瘤TNM 分期明確的患者［6］。排除標準：①臨床資料不完整的患者；②合并有其他惡性腫瘤的患者。化療后隨訪3 個月后，根據實體腫瘤評價標準［7］，將患者分為預后良好組和預后不良組，預后效果評估標準［7］如下：①腫瘤消除且持續1 個月則判定為完全緩解；②無其他病情惡化，且腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小≥50%，并持續時間大于等于30 天則判定為部分緩解；③腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小＜50%，或增大≤25%則判定為穩定；④腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大＞25%則判定為進展。將化療后完全緩解、部分緩解和穩定的患者分為預后良好組，將化療后進展的患者分為預后不良組。其中預后良好組患者39 例，預后不良組81 例；其中預后良好組男性24 例、女性15 例，患者年齡平均（55.38±9.88）歲。預后不良組男性53 例、女性28 例，患者年齡平均（56.91±10.52）歲。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。所有入試者均知情并簽署同意書。本實驗經倫理委員會批準。

1.2 觀察指標

抽取所有患者化療前空腹狀態下的靜脈血4～6 mL，以10 cm 離心半徑、3 000 r/min 下離心15 min，取上清液于-80℃的冰箱中待測。檢測技術人員嚴格按照ELISA 檢測試劑盒上的酶聯免疫吸附法檢測血清中的Sox2、p53、ST2、MAGEA1（黑色素瘤抗原A1）、腫瘤/睪丸抗原G 抗原7（GAGE7）和PGP9.5（蛋白基因產物9.5）水平；其中Sox2（杭州凱保羅生物科技有限公司）、p53（杭州凱保羅生物科技有限公司）、ST2（北京利德曼生化股份有限公司）、MAGEA1（杭州凱保羅生物科技有限公司）、腫瘤/睪丸抗原G 抗原7（杭州凱保羅生物科技有限公司）、PGP9.5 杭州凱保羅生物科技有限公司）。

化療三個周期后觀察患者的預后轉歸情況。

1.3 統計學方法

采用統計學軟件SP SS 25.0 對數據進行處理，其中計量資料采用（）表示，組間比較獨立行t檢驗；計數資料采用n（%）表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料及血清Sox2、p53、ST2表達水平比較

預后不良組的血清Sox2、p53、ST2 表達水平明顯高于預后良好組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的一般資料及血清Sox2、p53、ST2 表達水平比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information and expression levels of Sox2，p53 and ST2 in serum between 2 groups［n（%），（±s）］

表1 兩組患者的一般資料及血清Sox2、p53、ST2 表達水平比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information and expression levels of Sox2，p53 and ST2 in serum between 2 groups［n（%），（±s）］

指標性別男女年齡TNM 分期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Sox2(U/mL)p53(U/mL)ST2(pg/mL)MAGEA1 GAGE7 PGP9.5預后良好組（n=39）24（61.5）15（38.5）55.38±9.88 15（38.5）14（35.9）10（25.6）8.62±1.51 7.91±1.36 352.69±88.36 12.26±4.07 4.28±1.58 1.47±0.44預后不良組（n=81）53（65.4）28（34.6）56.91±10.52 28（34.6）32（39.5）21（25.9）15.42±3.26 16.88±2.87 655.36±156.29 13.43±4.16 4.81±1.63 1.64±0.52 χ2/t 值0.174 0.761 0.290 12.382 18.513 11.244 1.453 1.685 1.760 P 值0.677 0.448 0.772 0.000 0.000 0.000 0.149 0.095 0.081

2.2 肺腺癌患者轉歸的多因素分析

以單因素分析中有意義的因素作為自變量，分別影響肺腺癌患者轉歸的變量進行多因素分析。結果顯示，血清Sox2、p53、ST2 表達水平高是晚期肺腺癌化療患者預后不良的影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 肺腺癌患者預后轉歸的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of prognosis in patients with lung adenocarcinoma

2.3 血清Sox2、p53、ST2 表達水平對肺腺癌患者化療預后轉歸的預測價值分析

以血清Sox2、p53、ST2 表達水平的數據建立ROC 分析模型，結果顯示血清Sox2、p53、ST2 表達水平與肺腺癌患者化療預后轉歸具一定的預測價值。見表3、圖1。

圖1 ROC 曲線Figure 1 ROC curve

表3 血清Sox2、p53、ST2 表達水平對肺腺癌患者化療預后轉歸預測的ROC 曲線Table 3 ROC curve of serum Sox2，p53 and ST2 expression levels in predicting prognosis of lung adenocarcinoma patients after chemotherapy

3 討論

近年來肺腺癌的發病率逐漸升高，且在確診時多已到中晚期或已出現轉移的狀況，具有強侵襲性，轉移速度快，高復發率的特點［8］。輔助化療治療是癌癥治療中的常用手段，可有效改善患者病情，殺死或抑制腫瘤的發展。因此明確肺癌的發生發展機制，并及時的作出對應的預防和治療，對提高肺癌患者預后等有重要意義。

本研究顯示血清中Sox2、p53、ST2 表達水平高是肺腺癌患者預后轉歸的危險因素，同時以血清Sox2、p53、ST2 表達水平的數據建立ROC 分析模型，三者曲線下面積分別為0.691、0.756、0.656，可見Sox2、p53、ST2 表達水平對肺腺癌患者化療預后轉歸具有一定的預測價值。Sox2 作為Sox 基因家族成員，其參與著細胞的增殖、癌性轉變和惡性腫瘤的發生和發展。王永芳等在研究中表明［9］，Sox2 通過多因子、多通路的網絡系統調控，可控制細胞增殖和惡性轉化促進肺癌的發生，并可引發肺癌細胞遷移和發展。Sox 是關鍵的胚胎干細胞轉錄因子，其可維持干細胞的增值、更新和分化。腫瘤干細胞假說中提出，腫瘤干細胞可通過不對稱分裂，產生有相同性質的腫瘤干細胞以及不同分化程度且非致瘤性的腫瘤細胞。在肺癌的發生發展中，肺癌干細胞對腫瘤的抗化療及轉歸有著重要影響。而Sox2 等胚胎干細胞自我更新的核心轉錄因子，與肺癌的轉歸及惡性轉移也有著重要的關系。因此，Sox2 的表達可能與肺腺癌的化療后的預后和轉歸密切相關。陳國萍等在研究中指出［10］，肺癌患者血清中的p53、Sox2 抗體陽性檢出率明顯高于肺部良性病變患者，且具有良好的靈敏度和特異度。P53 基因是具有高突變率的抑癌基因，臨床研究發現其在多種癌癥腫瘤病灶組織中均具有明顯的陽性表達特點。肺腺癌也屬于非小細胞癌（non?smallcelllungcancer，non?smallcell?lungcarcinoma，NSCLC），約占肺癌總數的80%～85%。在NSCLC 患者的血清中P53 基因大多有過表達或突變等現象，且p53 普遍存在于不同時期的NSCLC 患者體內［11］。同時，研究顯示在p53 水平表達較高時，患者的生存時間及1～5年生存率低于平均水平［12］。本研究結果顯示，在肺腺癌化療的預后不良組患者的p53 水平明顯高于預后良好組，可見p53 水平與肺腺癌的預后轉歸有著明顯聯系。徐思璞等［13］也在研究中證實，通過ELISA法檢測血清p53（S?p53）基因證實了其可作為無癥狀、高風險的肺癌群體的常規篩查標志物。IL?33 受體ST2 是Toll 樣受體（Toll?like re? ceptor，TLR）/IL?1 受體家族的一員，其包含跨膜性ST2、可溶性ST2（solubleST2，sST2）及變異性ST2 三種亞型。主要表達于肥大細胞、Th2 和ILC2 表面。以往研究中發現，IL?33 在多種腫瘤中表達異常，IL?33/ST2 信號通路參與了腫瘤的轉歸，其對應的信號通路也是多種致瘤信號的交匯點。本研究結果顯示，ST2 水平是肺腺癌患者轉歸的主要影響因素。胡霞等研究表明［14］，IL?33 除通過腫瘤細胞自分泌促進腫瘤的增殖及轉移外，還可以通過旁分泌的方式參與腫瘤的生長，同時IL?33/ST2 可在作用于調節性T 細胞、骨髓來源的抑制細胞等多種免疫細胞，調節腫瘤微環境參與腫瘤轉歸。其中，IL?33 可通過促進肺ST2+Tregs 細胞的增值，從促進肺轉移性腫瘤生長。同時，凌夏君等［15?16］的研究結果顯示，Th2 免疫反應參與了非小細胞肺癌形成與發展，ST2 主要表達Th2 細胞中，ST2 是Th2 免疫反應的“開關”，ST2 介導的Th1/Th2 細胞因子漂移有參加肺癌發生和發展的可能。

綜上所述，血清SOX2、p53、ST2 水平變化與肺腺癌的轉歸密切相關，臨床可通過檢測血清SOX2、p53、ST2 水平變化預測肺腺癌化療患者的預后轉歸情況。