基于藥物警戒視角的河南省中藥不良反應實證分析

王干一，焦筱雨，方舒婷，劉媛媛，安康熙，李佳穎，彭仁賢，饒惠霞

（1.河南省藥品評價中心，河南 鄭州 450018；2.河南中醫藥大學管理學院，河南 鄭州 450046；3.廣東藥科大學醫藥商學院，廣東 中山 528000）

我國《藥品管理法》第12條規定，國家實施藥物警戒制度。近年來國家對藥物警戒日益重視：2018年發布的《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》中的“還應包括其他與用藥相關的有害反應”，擴大了藥品不良反應監測的范圍，涉及到了藥物警戒的內容；2019年新修訂的《藥品管理法》提出國家應建立藥物警戒制度，正式提出從藥品不良反應監測向藥物警戒過渡；2021年12月1日開始實施《藥物警戒質量管理規范》，標志著我國藥物警戒制度進入落地實施階段，并對落實持有人的主體責任做出了新規定。河南省有深厚的中醫藥群眾基礎，由于中成藥、代煎藥的使用提升了中藥的便捷性，所以目前中藥的使用范圍更加廣泛，基于藥物警戒視角的中藥不良反應現狀分析與實證研究亟待開展。目前研究大多通過對國外藥物警戒進行分析，為我國藥物警戒發展提出相應建議，或是以某一醫院的不良反應報告進行回顧性分析，為藥品使用規避風險。另外，大多研究關注于發達省份，以河南省為研究對象的藥物警戒研究目前較少。本文從藥物警戒視角分析河南省中藥的藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR）現狀，綜合國內外藥物警戒經驗和實證分析，針對河南省中藥ADR監測存在問題提供建議。

1 藥物警戒概述

WHO對藥物警戒的界定是發現、評估、理解和預防各種不良反應或與其他任何可能與藥物問題有關的科學研究與活動[1]。2004年藥物警戒理念被引進中國以來，我國的藥物警戒工作逐步推進[2]。健全的藥物警戒體系由藥物警戒法律法規制度、組織結構、監測系統及風險管理4部分組成[2]，根據已有研究，本文比較分析了美國、歐盟、日本的藥物警戒體系，見表1。可見，相較于歐盟、日本等國家的藥物警戒體系建設，我國起步較晚，需進一步借鑒國外先進經驗。具體地，法律法規方面，我國正逐步由概括性論述向針對性規范轉變，相關規范強調全流程藥物警戒的同時，需重點關注藥品上市后安全性的再審查、再評價問題[3-4]，并加強基于藥品上市許可人制度的安全責任分配體系研究[5]。組織機構方面，大部分相關機構僅被動上報，對報告數據利用不夠且分析缺乏針對性[6]，部門間應加強在職能與流程上的邏輯關系、共享藥物警戒信息[7-8]。監測系統方面，我國已從被動的自發報告系統（spontaneous reporting system，SRS）轉變為主動的醫院藥物警戒系統（Chinese hospital pharmacovigilance system，CHPS）[9]，有利于提高醫院上報的ADR數量與質量[10]。風險管理方面，我國的藥品風險管理缺乏部門間風險信息溝通和監測數據整合利用，有待提升針對性。因此，本研究基于數據可及性較強的組織機構與風險管理兩個方面開展相關研究，旨在為提升河南省的藥物警戒水平提供參考。

表1 國內外藥物警戒的發展狀況Table 1 Development status comparison of pharmacovigilance at home and abroad

2 數據來源與方法

本文數據來源于河南省藥品評價中心，主要基于2019年12月份的2 174例中藥ADR報告進行數據分析。利用SPSS軟件進行數據分析，聚焦于組織機構與風險管理兩個方面，具體對報告單位、報告人職業和報告及時性等進行描述性統計分析，再采用χ2檢驗、z檢驗和二元logistic回歸分析對數據進行統計分析。P＜0.05認為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 描述性分析

2 174例不良反應案例基本情況：根據報告中報告類型的兩個維度是否新發以及嚴重程度的分類（即一般、嚴重），本研究將ADR報告嚴重情況分為4個等級，即新的一般、已知一般、新的嚴重與已知嚴重。新發（即報告類型為新的）ADR共1 016例，占46.73%；嚴重（即報告類型為嚴重）ADR共146例，占6.72%，見表2。2 174例中，中藥飲片（中藥顆粒）219例，占10.1%，其中126例為新發ADR，嚴重ADR僅占3例；其他中成藥1 955例，占89.9%，其中890例為新發ADR、143例為嚴重ADR。可見，相對于中成藥，傳統的中藥飲片（中藥顆粒）更為安全。

表2 ADR報告嚴重情況分級Table 2 Severity rating of ADR reports n(%)

風險管理方面，需注意口服給藥和靜脈給藥的不良反應發生率較高。口服給藥共1 391例，占63.98%，靜脈給藥有646例，占29.72%，外用和其他方式分別有68例和69例，占3.13%和3.17%。與已有研究結果一致，口服給藥不良反應多為惡心、腹瀉等癥狀，而靜脈給藥的不良反應多為全身性反應、皮疹與瘙癢等皮膚損害癥狀，所以應進一步加強中藥注射劑的質量再評價[14-15]。此外，2 174例不良反應案例中有420例是屬于臨床不合理用藥導致的，占比19.3%。其中活血化瘀類中藥注射劑所致的不合理用藥現象占大多數，因此醫生需謹慎使用；對于患者而言，需警惕不辨證論治便亂用中藥的不合理用藥現象。

組織機構方面，醫療機構中的工作人員為ADR報告主體。醫療機構共上報2 013例，占92.60%；而經營企業與個人分別上報157例（占7.22%）、4例（占0.18%）。上報人員方面，醫生、藥師、護士為不良反應報告的上報主體，分別占63.15%、19.64%與11.78%；包括藥店負責人、營業員等在內的其他職業人員僅占比5.43%。

3.2 報告及時性與不同職業上報及時率的比較

我國法律規定，新發嚴重的不良反應事件應在發現之日起15天內上報，一般藥品不良反應的報告期限是發現之日起30天內。ADR報告類型為一般的報告中，及時報告比例為93.11%；ADR報告類型為新的、嚴重的報告中及時上報比例為82.28%。見表3。

表3 4個等級報告及時性情況Table 3 The timeliness of ADR reports

報告人不同職業上報的及時性差異無統計學意義（χ2=2.711，P＞0.05，見表4），因此尚不能認為醫生、藥師、護士、其他人員報告的及時性有差別。

表4 不同職業報告人上報的及時性比較Table 4 The timeliness comparison of different ADR reporters

3.3 不同報告主體關聯性評價的差異分析

不同報告主體對ADR的關聯性評價中很可能、可能的比例均較高，見表5-6。由于存在報告人、報告單位和市級關聯性評價均為空的情況，因此剔除此部分缺失值樣本，對剩余1 924個樣本進行描述統計與z檢驗。采用z檢驗對不同主體關聯性評價的差異進行分析，結果顯示報告人與報告單位的評價差異無統計學意義（P＞0.05），但市級的評價與報告人、報告單位的評價差異均有統計學意義（P＜0.05）。可見，現行報告制度下，報告單位與報告人的評價一般高度一致，而市一級的評價與二者均有差異，可能的原因如下：一是更高級別的評價者更有消除不確定性的能力，因為到了市一級已經沒有“待評價”與“無法評價”等評價存在；二是報告單位的評價有重復報告人評價的嫌疑，如果事實如此，則在報告流程上也許報告單位評價環節的存在稍顯冗余。因此，建議加強對首次報告人的培訓，實行首次報告人負責制；同時，建議簡化報告流程，實行信息系統申報時建立警戒線，使不良反應依嚴重程度與是否新出現得到不同程度的關注。

表5 不同報告主體的關聯性評價情況Table 5 The relevance evaluation of different ADR reporters

表6 不同報告主體評價的差異性分析Table 6 Comparison analysis of the ADR evaluation from different reporters

3.4 中藥ADR嚴重與否的logistic回歸分析

以中藥ADR是否嚴重作為被解釋變量。根據已有研究，將人口統計學變量（性別、年齡），既往史（即有無過敏史、飲酒史、吸煙史、肝腎疾病等）、給藥途徑（注射給藥、非注射給藥）作為解釋變量，因為這些變量會對ADR是否嚴重產生影響。賦值情況見表7。因變量中藥ADR是否嚴重是二分類變量，因此采用logistic回歸對數據進行分析。將人口統計學變量（性別、年齡），既往史（即有無過敏史、飲酒史、吸煙史、肝腎疾病等）、給藥途徑（注射給藥與否）作為解釋變量進行logistic回歸分析。

表7 二元logistic回歸的變量賦值Table 7 Explanation of variables of binary logistic regression analysis

Logistic回歸分析結果見表8。最終納入模型的解釋變量包括人口統計學相關變量（年齡），用藥情況相關變量（給藥途徑是否是注射給藥），個體情況相關變量（是否有既往史）。根據模型綜合系數檢驗結果的P值小于0.01，證明logistic回歸模型合理，即解釋變量對中藥ADR嚴重程度影響有顯著意義。既往史與注射途徑給藥是嚴重ADR的危險因子；年齡與性別無顯著性影響。注射給藥的OR值為9.21，這表明注射給藥發生更嚴重ADR的概率是其他給藥途徑的9.21倍。注射給藥包含靜脈注射、泵內注射等形式，是患者主要的治療手段，因此醫務人員在使用注射途徑治療疾病時，應密切關注患者情況、及時處理ADR，減輕ADR嚴重程度。既往史方面，患者具有過敏史、飲酒史、吸煙史、肝腎疾病等情況的更容易發生嚴重ADR。有既往史對應的OR值為3.01。這表明患者自身身體狀況與所患基礎疾病等因素是發生嚴重ADR的重要因素，可見診治患者時應全面考慮患者自身健康情況等個體異質性。

表8 二元logistic回歸分析的結果Table 8 Results of binary logistic regression analysis

4 討論

針對結果分析，重點關注上報者的專業性、患者既往史與給藥途徑等方面進行風險管理。第一，上報者的專業性是關聯性評價合理性的有力保證，市關聯性評價更集中于可能和很可能，沒有待評價和無法評價，這可能是因為醫療機構或經營企業對不良反應認知不足，無法判定，因此應提升首次報告人的專業性以及時反應避免嚴重ADR造成的醫療事故。第二，患者個體方面，有既往史的患者應該作為ADR監測的重點人群。第三，傳統上，中藥的給藥途徑是口服等非注射途徑，根據數據分析可知注射給藥容易產生嚴重ADR，因此對需要重點關注的患者應謹慎使用注射給藥途徑，尤其需警惕活血化瘀類等中藥注射劑的使用，減少亂用中藥導致ADR的現象。

組織機構方面，中藥不良反應報告以醫療機構為主要報告單位、生產經營企業報告較少，職能部門之間缺乏有效的信息溝通。首先，鑒于藥物警戒涵蓋藥品全生命周期，因此應針對藥品監管環節，借鑒國外先進經驗，對各上報單位進行量化考評；進一步明確相關部門的職責，加強生產經營企業報告的主體責任，增加其報告數量。其次，充分發揮醫療機構的優勢。針對醫療機構目前存在的影響不良反應報告質量的因素，醫療機構應該優化報告方式并將報告質量計入績效考核項目中，鼓勵醫務人員積極上報；向生產企業反饋ADR信息、積極推進哨點聯盟建設，探索主動監測模式。最后，建議加強藥物警戒相關宣傳培訓，提升藥品全產業鏈相關人員的藥物警戒意識與能力，同時依托信息化提升醫院間患者既往史等相關信息的互聯互通水平。總之，應從組織機構與風險管理兩方面著手提升河南省的中藥藥物警戒水平。