基于數據挖掘的馮建華名老中醫治療2 型糖尿病用藥規律分析

倪琳琳 徐云生 周洪雷

1.山東中醫藥大學第二附屬醫院生殖科，山東濟南 250001；2.山東中醫藥大學藥學院，山東濟南 250355；3.山東中醫藥大學第二附屬醫院內分泌科，山東濟南 250001

隨著人口老齡化進程加快和生活方式改變，2 型糖尿病患病率呈逐年增加趨勢，有研究顯示，2019 年我國糖尿病患者已達1.14 億，其中95%是2 型糖尿病，預計2045 年將有1.2 億糖尿病患者[1-2]。中醫藥治療糖尿病具有悠久的歷史，《黃帝內經》中的“消渴”“肺消”“鬲消”等約相當于現在的糖尿病。馮建華教授作為主任醫師、博士研究生導師，山東省名中醫藥專家，其在中醫藥治療內分泌代謝性疾病方面具有豐富的臨床經驗。

數據挖掘作為發現數據價值的有效手段近年來越來越多地應用于名老中醫經驗傳承方面，通過頻率統計，關聯規則分析，網絡分析挖掘名老中醫對特定疾病的核心處方與慣用藥對[3-9]，探討其用藥規律。其中Python 語言開源可免費用于中醫藥數據挖掘[10]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京中醫藥大學與中國科學院計算技術研究所共同開發的名醫傳承系統數據庫中收集到的山東中醫藥大學第二附屬醫院2000 年1 月到2020 年12 月馮建華教授治療2 型糖尿病患者的門診中藥處方數據。

1.2 納入標準

①病歷完整，中醫主要診斷為“消渴”，西醫診斷為“2 型糖尿病”，符合1999 年世界衛生組織提出的診斷要點[11]；②使用中藥湯劑治療。

1.3 排除標準

①合并有糖尿病酮癥酸中毒等急性并發癥；②其他影響血糖的疾病史；③嚴重高血壓患者[收縮壓＞160 mmHg（1 mmHg=0.133 Kpa），舒張壓＞95 mmHg]；④精神疾病史及家族史。

1.4 數據標準化

處方中中藥藥名、藥物歸類及藥性、藥味、歸經按照《中華人民共和國藥典》[12]（2010 版）及《中藥學》[13]中進行統一。

1.5 統計學方法

將數據導入Python 3.7，并對錄入藥物進行頻次，歸經，藥味類別頻數分析，繪制對應的頻數柱形圖。使用Python 的mlxtend 包對藥物進行關聯分析，將支持度設為≥0.3，置信度≥0.15，提升度≥1，以挖掘馮建華教授治療糖尿病的常用藥對。使用Python 構建藥物的共現矩陣，并使用網絡分析軟件Gephi 對共現矩陣進行可視化，得到藥物關系的網絡圖。

2 結果

2.1 基本信息

本研究共納入120 例2 型糖尿病患者，年齡35～69 歲，平均（51.1±2.3）歲，男68 例（56.7%），女52 例（43.3%）。

2.2 藥物頻次統計

在方劑信息中，共使用中藥96 味，使用總頻次為1016 次。前20 味藥物見表1。其中使用頻次和頻率最高的前5 位中藥分別是生地黃、黃連、知母、玉米須、丹參。

表1 用藥頻次分布（前20 味）

2.3 藥味頻率統計

96 味中藥中，藥味使用頻率前5 位依次為甘、苦、辛、酸、淡味。見圖2。

2.4 藥物歸經頻率統計

96 味中藥中，歸經頻率前5 位依次為肝、肺、腎、胃、脾經。見圖3。

2.5 藥物關聯規則分析

對處方進行藥物關聯分析：支持度設為≥0.3，置信度設為≥0.15，提升度設為≥1，得到關聯規則20 條。見表2。

表2 藥物關聯分析

2.6 所用中藥網絡分析

使用Python 構建藥物的共現矩陣，并使用網絡分析軟件Gephi 對共現矩陣進行可視化，得到藥物關系的網絡圖。圖中每個節點代表一味藥，藥物之間的連線代表共現，連線的粗細表示共現的頻次多少，節點大小表示這味藥參與出現的總頻次。選取同時出現總頻次前8 的藥構成核心處方，生地、丹參、玉米須、黃連、知母、五味子、生石膏、葛根。見圖4。

3 討論

大量研究表明，中藥對于糖尿病及其并發癥具有多靶點的治療優勢[14-18]。本研究收集大量馮建華教授治療糖尿病用藥方，通過數據挖掘手段對馮教授治療糖尿病經驗進行總結。

從藥物功效選擇來看，前5 位藥均有清熱作用，清熱是馮教授治療糖尿病的主要方法之一。中醫認為消渴發病機制之一就是先天稟賦不足或后天過食肥甘厚味傷脾。脾喜燥惡濕，出現口渴、口干癥狀時多選擇使用生地黃滋陰，同時選擇黃連清熱燥濕，標本兼顧。藥味頻率統計發現馮教授選擇藥物中甘味居首，苦味次之，補瀉兼施，符合糖尿病患者虛實夾雜的病機特點。

藥物歸經按照從高到低依次是肝肺腎胃脾經，馮教授注重從肝入手來治療糖尿病，用藥中入肝經藥物最多。肝屬木，脾屬土，肝木旺則克脾土，導致脾虛，傳統的“三消理論”及比較公認的“從脾論治”都強調脾的重要性，馮教授肝脾同調，肝氣暢達則肝氣升發，可正常推動中焦氣機運轉有助于脾之運化輸布。

藥物關聯分析中本研究收集了支持度≥0.3，置信度≥0.15，提升度≥1 的藥物組合，目前提升度比較高的兩對藥對生石膏-知母和生石膏-黃連，相須配伍，清熱為主，甘寒生津加苦味燥濕。石膏-知母藥對又是“白虎湯”主藥，白虎湯為治療消渴經方。《金匱要略·消渴小便不利淋病脈證并治第十三》云：“渴欲飲水，口干舌燥者，白虎加人參湯主之?！边@句話的意思是陽明有熱，熱傷津液，津液虧虛就會出現口干舌燥，口干欲飲水。石膏：味甘性寒，寒能清熱，甘寒可以生津，石膏與知母合用，引腎水而化陽明之燥。知母：味苦而寒，入肺、胃、腎經，兼清上、中、下三焦之熱，且可以引腎水上達肺胃，石膏知母搭配，三焦同清，清熱生津。

所用中藥網絡分析顯示：核心處方藥物有：生地、丹參、玉米須、黃連、知母、五味子、生石膏、葛根，其中歸肝經藥物有3 味，同時肝經也是所有藥物歸經統計頻次最高的經，核心處方中歸脾經和胃經的藥4 味，脾胃共處中焦，互為表里，脾失健運，運化失職被認為是糖尿病發病機制之一。核心處方藥物功效以清熱養陰為主，兼以生津活血，進一步反映出馮教授治療糖尿病注重清熱的特點。

綜上，通過對馮建華教授治療糖尿病處方分析可以發現馮教授治療糖尿病的獨特思路，注重清熱，肝脾同調。肝五行屬木，脾屬土，屬于相克關系，肝氣不舒、肝郁氣滯，或者肝火旺、肝陽上亢則都會造成肝木旺克脾土，導致脾胃運化失職。現代人生活節奏快，工作壓力大，導致肝郁或肝火，熬夜耗傷陰血，肝體陰而用陽，陰血不足，肝失于濡養，則虛火上炎。以上諸種原因導致糖尿病病機由以脾為主，逐漸出現一肝為主趨勢，因此治療中注重肝脾同調。同時馮教授臨床用藥過程中擅長使用經方，經方組方經典，療效確切，根據經方用藥基礎靈活化裁。

醫學發展到今天，對疾病的認識較古人更細致和全面，疾病種類也在細化。中醫是以辨證論證為特色，臨床中辨證與辨病相結合應用，尤其是對于糖尿病這種發病率比較高的慢性病，完善辨病治療對于發揮中醫藥在防治糖尿病方面的優勢很有意義，將有效的經驗方進行推廣有利于更多患者可以受益，通過數據挖掘工作來提煉核心處方是對名老中醫經驗總結的一個重要手段，本研究發掘的核心處方結合現代藥理研究發現不少具有獨立降糖作用的藥物，黃連可以增加胰島素敏感性，增強胰島β 細胞功能，調節胰島素的分泌等[19-22]，丹參通過Apelin 信號通路、Relax-in 信號通路和cAMP 信號通路等發揮降糖作用[23-25]，地黃低聚糖可降低正常小鼠餐后血糖水平及α-葡萄糖苷酶活性并降低2 型糖尿病db/db 小鼠葡萄糖耐量[26]，研究表明葛根，五味子，玉米須，知母[27-29]提取物可以改善實驗動物糖耐量，降低空腹血糖等，與現代中藥藥理研究不謀而合，同時可以為藥理研究啟發新的思路。