血清MMP-9、TIMP-1 水平對早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的預(yù)測價值

侍 繁 高 原 吳曉燕 楊 文

江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院婦科，江蘇連云港 222000

近年來，稽留流產(chǎn)的發(fā)病率逐年升高，高達(dá)15%左右[1]。臨床多采取清宮術(shù)進(jìn)行治療，但術(shù)后易并發(fā)宮腔粘連，嚴(yán)重威脅著患者的生殖健康[2-3]。目前，臨床中尚缺乏對早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連進(jìn)行預(yù)測的生物標(biāo)志物。相關(guān)研究報道，血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、金屬蛋白酶組織抑制物-1（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP-1）均與宮腔粘連的發(fā)生有關(guān)[4-5]，但血清MMP-9、TIMP-1 兩者聯(lián)合檢測能否提高早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的預(yù)測價值尚不明確。鑒于此，本研究以江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的92 例早期稽留流產(chǎn)患者進(jìn)行研究，探討血清MMP-9、TIMP-1 水平對早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2019 年10 月至2021 年7 月我院收治的92 例早期稽留流產(chǎn)患者的一般資料，年齡25～45 歲，平均（30.23±8.75）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）16.75～26.43 kg/m2，平均（23.05±3.12）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：胚胎停止發(fā)育或死亡在流產(chǎn)之前；妊娠時間≤12 周；符合手術(shù)指征，并擬行清宮術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性生殖器官解剖畸形；合并心、肝等重要器官功能障礙；合并惡性腫瘤；合并自身免疫系統(tǒng)疾病；有吸毒等不良嗜好；合并急慢性感染性疾病。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 分析方法

1.2.1 血清MMP-9、TIMP-1 檢測方法 采集所有患者術(shù)后當(dāng)天外周靜脈血5 ml，3000 r/min 離心10 min（離心半徑為8 cm），分離血清并置于-20℃冰箱中保存待測。血清MMP-9、TIMP-1 檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法進(jìn)行測定，試劑盒購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.2.2 資料收集 收集并歸納可能影響早期稽留流產(chǎn)患者術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的臨床資料，主要包括年齡、BMI、文化程度、酗酒史、抽煙史、孕次、產(chǎn)次、藥物流產(chǎn)次數(shù)、人工流產(chǎn)次數(shù)、盆腔炎癥史、生殖器結(jié)核病史、宮腔操作次數(shù)、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17）、IL-23、IL-35、血清MMP-9 及TIMP-1 水平。

1.3 宮腔粘連的判定標(biāo)準(zhǔn)及分組方法

宮腔粘連判定標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后1 個月依據(jù)《宮腔粘連臨床診療中國專家共識》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，被診斷為宮腔粘連的患者經(jīng)宮腔鏡檢查確診。發(fā)生宮腔粘連的患者納入發(fā)生組，其他納入未發(fā)生組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析采用logistic 回歸進(jìn)行；繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價血清MMP-9 及TIMP-1 對術(shù)后宮腔粘連的預(yù)測價值，曲線下面積比較采用Z 檢驗。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早期稽留流產(chǎn)患者術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生情況

92 例早期稽留流產(chǎn)患者中術(shù)后共33 例發(fā)生宮腔粘連，發(fā)生率為35.87%。

2.2 早期稽留流產(chǎn)患者術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的單因素分析

發(fā)生組人工流產(chǎn)次數(shù)、宮腔操作次數(shù)多于未發(fā)生組；發(fā)生組TNF-α、IL-17、IL-35、MMP-9 及TIMP-1水平高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 早期稽留流產(chǎn)患者術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的單因素分析

2.3 早期稽留流產(chǎn)患者術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的多因素分析

以人工流產(chǎn)次數(shù)、宮腔操作次數(shù)、TNF-α、IL-17、IL-35、MMP-9 及TIMP-1 為自變量，早期稽留流產(chǎn)患者術(shù)后是否發(fā)生宮腔粘連為因變量（發(fā)生=1，未發(fā)生=0）進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析。結(jié)果顯示，人工流產(chǎn)次數(shù)、宮腔操作次數(shù)、MMP-9 及TIMP-1 均是早期稽留流產(chǎn)術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的危險因素（OR ＞1，P ＜0.05）。見表2。

表2 早期稽留流產(chǎn)患者術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的多因素分析

2.4 血清MMP-9、TIMP-1 對早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的預(yù)測價值

ROC 曲線顯示，血清MMP-9、TIMP-1 聯(lián)合預(yù)測早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的特異度高于單獨預(yù)測，且血清MMP-9、TIMP-1 聯(lián)合預(yù)測早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的曲線下面積高于其單獨預(yù)測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.934、1.877，P=0.042、0.048）。見圖1、表3。

表3 血清MMP-9、TIMP-1 對早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連預(yù)測的ROC 分析

3 討論

稽留流產(chǎn)的發(fā)生與染色體異常等多種因素有關(guān)，臨床多采用清宮術(shù)進(jìn)行治療，但術(shù)后并發(fā)癥較多，其中宮腔粘連為常見并發(fā)癥之一[7-8]。臨床中對宮腔粘連無標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法[9]。研究表明，血清MMP-9、TIMP-1 與宮腔粘連的發(fā)生存在一定的相關(guān)性[10-11]。探討血清MMP-9、TIMP-1 水平對早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的預(yù)測價值可為臨床防治提供一定的理論參考。

本研究結(jié)果顯示，早期稽留流產(chǎn)患者術(shù)后1 個月宮腔粘連的發(fā)生率為35.87%，與米思蓉等[12]研究結(jié)果相近。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生組人工流產(chǎn)次數(shù)、宮腔操作次數(shù)、TNF-α、IL-17、IL-35、MMP-9 及TIMP-1 水平高于未發(fā)生組，logistic 回歸分析結(jié)果顯示，人工流產(chǎn)次數(shù)、宮腔操作次數(shù)、血清MMP-9 及TIMP-1 為早期稽留流產(chǎn)患者術(shù)后發(fā)生宮腔粘連的危險因素。早期稽留流產(chǎn)患者術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生與多種因素有關(guān)[13]。人工流產(chǎn)對子宮內(nèi)膜損傷較大，由于操作不規(guī)范，刮匙反復(fù)過度搔刮宮腔等致使子宮基底或內(nèi)膜損傷[14-15]。宮腔操作次數(shù)過多更易損傷內(nèi)膜基底層、內(nèi)膜修復(fù)機制，可促進(jìn)內(nèi)膜纖維化的進(jìn)程，易導(dǎo)致感染，近而增加早期稽留流產(chǎn)患者術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生風(fēng)險[16-17]。血清MMP-9 在子宮內(nèi)膜、基底膜的修復(fù)與重建中發(fā)揮著重要作用，可調(diào)節(jié)物理屏障、促進(jìn)基底膜破壞[18-20]。相關(guān)研究表明，TIMP-1 水平過高會打破細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的合成與降解平衡，致使ECM 降解受到抑制，過多的ECM 在組織中堆積，最終導(dǎo)致宮腔粘連的發(fā)生[21]。ROC 曲線顯示，血清MMP-9、TIMP-1 聯(lián)合預(yù)測早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的特異度及曲線下面積高于單獨預(yù)測，提示血清MMP-9、TIMP-1 水平對早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的預(yù)測價值較高，可作為臨床進(jìn)行評估的重要參考指標(biāo)。宮腔粘連是由于子宮內(nèi)膜基底層受損后纖維蛋白原滲出、結(jié)締組織異常增生導(dǎo)致的，而增生的結(jié)締組織則是由于ECM 合成、降解平衡被打破，致使ECM在損傷組織上積聚所致[22-23]。血清MMP-9、TIMP-1 均可影響ECM 降解，在宮腔粘連形成的早期其表達(dá)水平均會出現(xiàn)異常升高[24-26]。

綜上所述，血清MMP-9、TIMP-1 水平對早期稽留流產(chǎn)術(shù)后宮腔粘連的預(yù)測價值較高，可作為臨床進(jìn)行評估的重要參考指標(biāo)，建議對行早期稽留流產(chǎn)術(shù)患者，除降低人工流產(chǎn)次數(shù)、減少宮腔操作次數(shù)避免宮內(nèi)感染外還需對血清MMP-9、TIMP-1 水平進(jìn)行監(jiān)測。