雙長效支氣管擴(kuò)張劑在慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的應(yīng)用效果

彭 雪

江蘇省宿遷市中醫(yī)院老年病科，江蘇宿遷 223800

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種非常常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其主要特征是氣管不完全可逆的氣流限制。吸入型長效支氣管擴(kuò)張劑主要包括長效抗膽堿能藥物（long-acting muscarine anticholinergic，LAMA）和長效β受體激動劑（long acting β-agonist，LABA）。噻托溴銨是世界上第一個上市的LAMA，國內(nèi)外診治指南推薦作為穩(wěn)定期COPD 的核心治療藥物。烏美溴銨維蘭特羅是新上市的雙支氣管擴(kuò)張劑（LAMA+LABA），是COPD 患者治療中常用的維持治療藥物。與單獨使用比較，LAMA 和LABA 聯(lián)合使用可進(jìn)一步擴(kuò)張支氣管，改善氣流受限癥狀。本研究主要探討了雙長效支氣管擴(kuò)張劑烏美溴銨維蘭特羅治療對穩(wěn)定期COPD 的可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體（soluble receptor of advanced glycation end-products，sRAGE）、C1q 腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9（C1q-tumor necrosis factor-related protein-9，CTRP9） 的影響，旨在為臨床COPD 的治療提供新方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年3月宿遷市中醫(yī)院收治的78 例COPD 穩(wěn)定期患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各39 例。對照組中，男22例，女17 例；年齡60～85 歲，平均（70.23±7.14）歲；病程2～10年，平均（8.17±3.06）年。觀察組中，男21 例，女18 例；年齡60～85 歲，平均（70.02±7.06）歲；病程2～10年，平均（8.12±3.01）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且處于穩(wěn)定期；②一秒用力呼氣容積/用力肺活量的比值（percentage of forced expiratory volume in first second to force vital capacity，F(xiàn)EV%）為30%～70%；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺結(jié)核、哮喘、過敏性鼻炎等；②長時間使用糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張藥物；③合并感染性、肝腎疾病或惡性腫瘤；④難以配合治療；⑤對本研究藥物過敏。所有患者及其家屬均知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（批號：201801202）。

1.2 方法

兩組患者均給予祛痰、平喘、抗感染等常規(guī)治療，并按需給予硫酸沙丁胺醇溶液（大佛藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000348，生產(chǎn)批號：2018110324，規(guī)格：0.1 g∶20 ml）治療，每次0.1～0.2 mg，每6 小時用藥1 次；若患者在治療15 d 后癥狀及體征仍未改善，則適當(dāng)調(diào)整沙丁胺醇劑量，每次0.1 mg，每4 小時用藥1 次。基于此，對照組患者給予噻托溴銨吸入粉霧劑（南昌弘益藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130110，生產(chǎn)批號：2019092336，規(guī)格：18 μg×10 粒）治療，每晚睡前1 次，每次18 μg。觀察組患者給予烏美溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑[商品名稱：歐樂欣，英國Glaxo Operations UK Ltd，注冊證號H20180005，生產(chǎn)批號：2019122324，規(guī)格：（62.5 μg+25 μg）×30 吸]，1 吸/d。兩組患者均連續(xù)治療半年。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①分別于治療前后檢測兩組患者的血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8、IL-10 水平。檢測方法：清晨空腹抽取5 ml 靜脈血送檢，3000 r/min，離心半徑10 cm，離心10 min，分離血清，采用ELISA 檢測，試劑盒購自齊一生物科技（上海）有限公司。②比較兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)。使用肺功能儀（四川思科達(dá)科技有限公司）測量一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）和呼氣流量峰值（peak expiratory flow rate，PEF）。③分別采集兩組治療前后的空腹靜脈血5 ml，3000 r/min，離心半徑10 cm，離心10 min，取上層清液，置于-80℃冰箱中保存。采用ELISA 法測定兩組血清中CTRP-9、sRAGE 水平。④觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要觀察輕度口干的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后炎癥因子水平的比較

兩組治療前TNF-α、IL-8、IL-10 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組的TNF-α、IL-8、低于治療前，且觀察組低于對照組，兩組的IL-10 高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后炎癥因子水平的比較（±s）

2.2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)的比較

兩組治療前FEV、FVC、PEF 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組的FEV、FVC、PEF 高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)的比較（±s）

2.3 兩組患者治療前后血清CTRP-9、sRAGE 水平的比較

兩組治療前血清CTRP-9、sRAGE 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組的CTRP-9 低于治療前，sRAGE 高于治療前，且觀察組治療后的CTRP-9低于對照組，sRAGE 高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后血清CTRP-9、sRAGE 水平的比較（pg/ml，±s）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中對照組發(fā)生輕度口干2 例（5.13%），觀察組發(fā)生輕度口干3 例（7.69%），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ=0.271，P=0.631）。

3 討論

數(shù)據(jù)顯示，全世界約有500 萬人因COPD 致殘，約有100 萬人因COPD 死亡，對人類的生命安全和健康構(gòu)成非常嚴(yán)重的威脅。目前，COPD 的臨床發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有研究認(rèn)為COPD 的病因通常與氣道或肺對有毒氣體等產(chǎn)生的慢性炎癥反應(yīng)持續(xù)增強(qiáng)有關(guān)。過去使用吸氧、止咳、抗感染等對癥治療，但治療效果并不顯著，因此，找到安全有效的治療方法對于降低COPD 患者的死亡率具有十分重要的臨床意義。

噻托溴銨可抑制支氣管平滑肌收縮，擴(kuò)張支氣管，但療效仍不能達(dá)到預(yù)期效果。噻托溴銨作為一種LAMA，可選擇性抑制氣道M和M受體，收縮支氣管平滑肌，促進(jìn)支氣管擴(kuò)張，改善患者肺功能，緩解氣道痙攣。烏美溴銨維蘭特羅是COPD 患者常用的維持治療藥物，其具有雙重功效，可有效改善患者的臨床癥狀。其有長效支氣管擴(kuò)張作用，可改善患者的呼吸紊亂和血氣指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后TNF-α、IL-8、IL-10 水平均高于對照組，觀察組治療后FEV、FVC、PEF 均高于對照組（P＜0.05），提示烏美溴銨維蘭特羅治療COPD 穩(wěn)定期患者，可產(chǎn)生雙重效果，能減少氣道炎癥因子釋放，抑制氣道高反應(yīng)性，改善肺功能。Ray 等對關(guān)于COPD 患者的七項≥12 周的臨床試驗進(jìn)行回顧性分析，研究烏美溴銨維蘭特羅與噻托溴銨治療COPD 患者的療效，觀察第28 天不同年齡患者中，吸入前者比吸入后者在提高FEV方面均有所提升。在Kerwin 等的研究中，與對照組用藥相比，烏美溴銨維蘭特羅在治療COPD 患者中FEV有所提升，肺功能得到明顯改善。上述研究結(jié)果與本研究結(jié)果基本一致。本研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示與單效藥比較，雙長效支氣管擴(kuò)張劑烏美溴銨維蘭特羅的安全性較高。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CTRP-9 低于對照組，sRAGE 水平高于對照組（P＜0.05），提示烏美溴銨維蘭特羅可降低穩(wěn)定期COPD 患者的血清CTRP-9水平，提高其血清sRAGE 水平，從而達(dá)到改善患者疾病癥狀的目的。有研究報道，CTRP-9 能促進(jìn)炎癥細(xì)胞的遷移和活化，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖。由于COPD 患者存在肺循環(huán)炎癥反應(yīng)和線粒體功能障礙，因此可以得出結(jié)論，此類患者血清CTRP-9 水平升高可能是由于線粒體功能障礙情況下分泌增加，從而參與COPD 的炎癥反應(yīng)，與本研究結(jié)果基本一致。sRAGE 作為RAGE 的誘餌受體因子，其表達(dá)水平降低，尤其是血清sRAGE 的表達(dá)水平降低，反映了COPD 防御機(jī)制的被削弱，一定程度上參與了COPD的病變過程。其可能是COPD 病變過程中的一個重要保護(hù)性因素。

綜上所述，雙長效支氣管擴(kuò)張劑烏美溴銨維蘭特羅治療可減少COPD 穩(wěn)定期患者的炎癥因子釋放，改善肺功能，安全性高，同時還能降低患者的血清CTRP-9 水平，提高其血清sRAGE 水平，改善疾病癥狀。本研究由于樣本量較少可能存在一定的不足之處，寄希望日后增大樣本量進(jìn)行更加深入的研究以驗證。