驅動基因陰性非小細胞肺癌腦轉移瘤患者放療或伽瑪刀聯合放療生存分析及其影響因素

夏 婧 楊秋安

山東大學齊魯醫院東院區腫瘤病房，山東濟南 250000

非小細胞肺癌是發病率最高的肺癌亞型，大約占到肺癌患者總數的80%～85%，報道稱大約50%的非小細胞肺癌患者晚期可發生顱腦轉移。腦轉移瘤的局部治療傳統認為僅包括放療和手術治療。1950年瑞典神經外科專家Lars Leksell 教授發明了伽瑪刀治療，自此顱腦轉移瘤的局部治療變為放療、伽瑪刀以及手術的單獨或聯合治療。但截至目前，腦轉移瘤仍然是肺癌患者死亡的主要原因之一。分子靶向治療顯著改善了驅動基因陽性非小細胞肺癌腦轉移患者的生存，但驅動基因陰性非小細胞肺癌腦轉移的治療方法仍然有限，放射治療是其主要治療手段。因此筆者對本中心的非小細胞肺癌腦轉移瘤患者單獨接受放射治療和接受伽瑪刀聯合放射治療進行了對比研究，比較兩組患者的總生存期是否存在差異，并進一步探究產生該差異的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2021年1月山東大學齊魯醫院東院區收治的170 例驅動基因陰性非小細胞肺癌腦轉移瘤患者作為研究對象，根據治療方式不同將其分為放療組（135 例）和聯合組（35 例）。納入標準：①患者均經病理診斷為非小細胞肺癌；②基因檢測結果為驅動基因陰性；③影像學檢查診斷為肺癌腦轉移；④患者均接受放療或伽瑪刀聯合治療。排除標準：①患者隨訪時間少于30 d；②患者合并兩種及以上原發腫瘤。放療組中，男81 例，女54 例；年齡30～83 歲，平均（63.00±10.63）歲；死亡60 例。聯合組中，男19例，女16 例；年齡33～75 歲，平均（58.10±9.96）歲；死亡16例。兩組患者的性別、年齡、死亡原因等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

表1 兩組死亡患者的死亡原因[n（%）]

1.2 治療方法

放療組的放療治療采用螺旋斷層放射治療，DT=40 Gy/10 f，5 次/周，共10 次。聯合組在放療組基礎上采用單次伽瑪刀治療，均采用Leksell 伽瑪刀，邊緣照射劑量為16～20 Gy，等劑量線45%～50%。

1.3 觀察指標

患者出院后每2 個月復查顱腦強化磁共振，比較兩組患者的總體生存狀況，記錄患者年齡、性別、卡氏評分、 原發腫瘤病理類型、 遞歸劃分分析（recursive partitioning analysis，RPA）分級、是否放療、是否伽瑪刀治療、是否控制、病灶大小以及數目等相關信息，分析生存期相關影響因素。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者總生存期的比較

聯合組的總生存期為（24.1+3.52）個月，放療組的總生存期為（21.5+1.72）個月，兩組比較，差異無統計學意義（t=0.823，P=0.656）（圖1）。

圖1 放療組與聯合組K-M 生存曲線圖

亞組分析結果顯示，患者原發灶未控制，放療組生存期為（21.10±2.37）個月，長于聯合組的（5.07±2.24）個月，差異有統計學意義（t=12.570，P＜0.001）（圖2）；轉移灶超過4 個時，放療組的生存期為（15.85±2.11）個月，長于聯合組的（4.56±1.61）個月，差異有統計學意義（t=7.093，P=0.008）（圖3）。

圖2 放療組和聯合組在原發灶未控制時K-M 生存曲線圖

圖3 放療組和聯合組在轉移灶超過4 個時K-M 生存曲線圖

2.2 兩組患者生存期影響因素的單因素分析

為了進一步研究患者總生存期相關影響因素，對兩組患者分別進行了單因素分析及Cox 回歸分析。單因素分析結果顯示，放療組患者生存期與卡氏評分、最大轉移灶體積以及RPA 分級有關； 聯合組患者生存期與原發灶是否控制以及轉移灶個數有關（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者生存期影響因素的單因素分析

2.3 兩組患者生存期影響因素的Cox 回歸分析

將單因素分析中有意義的因素賦值（表3），納入Cox 回歸分析。結果顯示，放療組患者的卡氏評分和最大病灶體積是總生存期的影響因素（P＜0.05）；聯合組患者原發灶是否控制和轉移灶個數是總生存期的影響因素（表4）。

表3 賦值情況

表4 兩組患者生存期影響因素的Cox 回歸分析

3 討論

約有50%的非小細胞肺癌患者晚期可發生顱腦轉移，目前針對顱腦轉移瘤的局部治療方法包括手術、放化療以及伽瑪刀治療。手術切除效果穩定，但由于顱腦轉移往往為多發病灶，且常位置深在，累及重要功能區，目前應用手術治療患者逐漸減少。驅動基因陰性非小細胞肺癌患者亦難以從靶向治療中獲益。目前較為常見的是放療或伽瑪刀治療，包括兩者的單獨或聯合治療。

針對放療是否聯合伽瑪刀治療顱腦轉移瘤效果更好的爭議一直存在，1994年Noordijk 等研究認為單發顱腦轉移瘤全腦放療效果相較其他聯合治療方法，患者生存期更長。Yamamoto 等進行的多中心臨床試驗研究認為寡轉移患者首選的是伽瑪刀治療，且單獨應用伽瑪刀治療和聯合放療，兩組患者生存期并無明顯差異。本研究發現放療組和聯合組，兩者的總體生存期并明顯差異，亞組分析結果顯示患者原發灶未進行有效控制或者顱腦轉移灶個數超過4 個時，單獨放射治療患者生存期更長，這從另一方面驗證了Yamamoto 的研究結論。

兩組患者最常見的死亡原因均是原發腫瘤未得到有效控制，其次是顱腦轉移病灶導致患者死亡，這與2004年Lancet 發表的Ⅲ期臨床隨機對照試驗RTOG 9508 結果一致。有研究報道單獨接受放療患者生存期與患者年齡、RPA 分級以及顱腦轉移灶數量有關，但本研究發現，單獨接受放療患者組Cox 回歸分析結果顯示，卡氏評分70～100 分或者最大病灶體積＜10 ml，患者總生存期更長。相較單純放療患者，伽瑪刀聯合放療患者多因素分析結果顯示患者生存期與原發灶是否控制以及轉移灶個數有關。Asher 等的多中心研究發現，伽瑪刀治療失敗與病灶個數（超過3 個）以及病灶總體積（平均總體積7.6 cm）有關。

綜上所述，本研究的結論是驅動基因陰性非小細胞肺癌腦轉移患者單獨接受放射治療或伽瑪刀聯合放療，兩組生存期并無差異。原發灶未進行有效控制或轉移灶個數超過4 個時，單獨行放射治療患者生存期更長。