帕博利珠單抗聯合培美曲塞+順鉑化療方案在晚期肺腺癌中的應用效果

王晨潔 顧海迪 譚 潔

南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院腫瘤內科，江蘇蘇州 215001

肺癌作為最常見也是病死率極高的一類惡性腫瘤，我國每年新增病例占全世界的35.8%，病死率占37.6%，可見我國面臨著嚴重的肺癌疾病負擔。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）作為肺癌中最主要的類型，其5年內生存率僅在15%～17%，主要是因為確診時多半已屬晚期，錯失了最佳治療時機?；熓侵委熗砥诜蜗侔┳钪饕闹委煼桨福喈敳糠只颊邿o法耐受而導致化療失敗。目前研究結果顯示，腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展進程不僅依靠自身細胞特性，還與機體免疫系統的失調關系密切，尤其是T細胞介導的免疫應答會受到刺激及抑制信號的雙重調控，當相關調節(jié)蛋白的功能失常時，會引起腫瘤細胞的免疫耐受，進而引起免疫逃逸。免疫治療能通過激活自身免疫系統而達到遠期抗腫瘤效果，以程序性細胞死亡1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑已被證實在NSCLC 的二線治療的獲益要優(yōu)于化療藥物，同時還可一定程度提高化療藥物效果。本研究比較了晚期肺腺癌患者接受培美曲塞+順鉑標準化療方案以及在此基礎上聯合PD-1 抑制劑帕博利珠單抗治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年6月至2020年6月南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院腫瘤內科收治的78 例局部晚期及晚期肺腺癌患者作為研究對象，根據患者的治療方案將其分為AP 化療組（n=37）和聯合組（n=41）。AP化療組中，男24 例，女13 例；年齡41～65 歲，平均（53.41±3.28）歲；TNM 分期：ⅢB 期8 例，Ⅳ期29 例；PD-L1陽性腫瘤細胞比例評分（tumor cell proportion score，TPS）1%～＜50%26 例，≥50%11 例。聯合組中，男26例，女15 例；年齡42～63 歲，平均（52.37±2.94）歲；TNM分期：ⅢB 期10 例，Ⅳ期31 例；TPS 1%～＜50% 31 例，≥50% 10 例。兩組患者的性別、年齡、TNM 分期以及TPS 比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①經病理學和細胞學確診為腺癌的非小細胞肺癌；②參照國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）第8 版TNM 分期為ⅢB 和Ⅳ期；③Karnofsky 功能狀態(tài)（Karnofsky functional status，KPS）評分≥60 分；④TPS≥1%；⑤表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/漸變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突變檢查為陰性； ⑥預計存活時間>3 個月。排除標準：①存在化療禁忌證；②嚴重的心、肺、肝、腎功能不全者；③有腦轉移；④精神異常，無法正常溝通者。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

AP 化療組采用AP 方案治療，具體如下。AP 化療組患者在進行AP 化療前7 d 開始給予400 μg/d 葉酸（北京斯利安藥業(yè)有限公司，生產批號：170825）口服，至少連續(xù)5 d，同時肌肉注射維生素B（天津金耀藥業(yè)有限公司，生產批號：1805129）1000 μg，之后每3 個化療周期注射1 次，同時開始用藥前、當天、次日給予地塞米松片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，生產批號：180114）4 mg，2 次/d。AP 治療方案在d1 時，以0.9%NaCl（辰欣藥業(yè)股份有限公司，生產批號：171215）100 ml 和注射用鹽酸培美曲塞（齊魯制藥有限公司，生產批號：20170625）500 mg/m混合后，30 min 內完成靜脈滴注，1 次/d；順鉑（江蘇豪森藥業(yè)廠，生產批號：20170723）則按75 mg/m與0.9% NaCl 500 ml 混合，2 h 內靜脈滴注。聯合組在AP 方案基礎上聯合帕博利珠單抗（愛爾蘭MSD Ireland，生產批號：R22872）治療，具體如下。在AP 化療組的基礎上于化療前1 d給予帕博利珠單抗200 mg 靜脈滴注，30 min 內完成靜脈滴注。21 d 為1 個周期，化療周期間隔2周，至少完成2 個周期。所有患者自出院起以定期電話和門診的方式進行隨訪，隨訪時間截至患者疾病進展、死亡或2021年10月。

1.3 觀察指標及評價標準

①臨床療效評價：參考實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST）1.1 對臨床治療效果進行評估：完全緩解（complete remission，CR）：可測量病灶完全消失，維持4 周以上；部分緩解（partial response，PR）：可測量病灶最大徑之和減少≥30%，維持超過4 周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：可測病灶最大徑之和減少<30%或者增大程度≤20%；疾病進展（progressive disease，PD）：可測病灶增大程度>20%或者出現新發(fā)病灶。緩解率=（CR+PR）例數/總例數×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②生活質量改善評價：所有患者入組時及完成2 個周期治療后，再次采用生活質量評分（quality of life score，QOL）評價，與入組時比較，QOL評分增加≥10 分表示好轉，減少或增加值<10 分表示穩(wěn)定，減少≥10 分則為惡化。③藥物不良反應[13]：參考不良事件常見術語標準（common terminology criteria adverse events，CTCAE）比較兩組患者治療期間的不良反應，不良反應包括乏力、白細胞減少癥、貧血、食欲不振、惡心、嘔吐、蛋白尿、便秘、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）升高、皮疹、甲狀腺功能減退、血小板減少癥、反應性皮膚毛細血管增生癥，并根據反應程度分為1～5 級，1 級：較輕微的不良反應，通常無癥狀，且不需要對機體進行干預治療，也不需要進行介入或藥物治療；2 級： 中等程度的不良反應，通常有臨床癥狀，且需要在當地進行藥物或其他方面的干預治療；3 級：較為嚴重的不良反應，可能造成不良后果，通常癥狀復雜，需要進行外科手術或住院治療等積極的干預治療；4 級： 可能對生命構成潛在威脅的不良反應，這類反應往往可致殘，甚至導致器官損害或器官功能的喪失；5 級：死亡。④根據隨訪情況計算無進展生存期 （progression-free survival，PFS），該時間定義為治療開始至腫瘤進展時間，并計算1年內無進展生存率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者近期療效的比較

治療后，聯合組的疾病緩解率和疾病控制率分別高于AP 化療組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者近期療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者生活質量改善情況的比較

聯合組患者的生活質量改善情況優(yōu)于AP 化療組，且生活質量好轉率高于AP 化療組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者生活質量改善情況的比較[n（%）]

2.3 兩組患者1年內隨訪情況的比較

隨訪截止到2021年10月，聯合組患者的1年無進展生存率高于AP 化療組，PFS 長于AP 化療組，差異有統計學意義（P<0.05）（圖1）。

圖1 Kaplan-Meier 法分析聯合組與AP 化療組患者的無進展生存率

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生率的比較

聯合組患者總計觀察150 個用藥周期，AP 化療組患者總計觀察138 個用藥周期，均未觀察到藥物使用不良引起的患者死亡，未發(fā)現新的不良反應，且≥3級不良反應未檢出，1～2 級不良反應均通過對癥治療后恢復正常。兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

肺癌是世界上發(fā)病率和致死率極高的惡性腫瘤，其中NSCLC 占80%～85%，預后較差，Ⅲ期患者5年生存率在13%～36%，Ⅳ期則僅為0%～10%。隨著研究不斷深入，免疫治療特別是免疫檢查點抑制劑的治療逐漸在臨床中得到應用，世界肺癌大會于2019年9月公布的一組臨床5年隨訪生存時間顯示，抗PD-1受體的納武利尤單抗較單純化療組的中位生存時間延長超過5 倍，提示在放、化療基礎上聯合免疫甚至雙免疫治療會進一步提高肺癌治療療效，也是未來晚期肺癌患者的治療趨勢。PD-1/PD-L1 是NSCLC 免疫治療研究最多的一個靶點，在機體內部腫瘤組織會產生危險信號分子，并被抗原呈遞給CD8T 細胞，PD-1 是CD28 家族最為常見的抑制性受體，最主要的作用是充當T 細胞激活抑制劑，發(fā)揮免疫“剎車”的作用，因此腫瘤細胞能夠通過該途徑誘導自身表面表達PD-L1、PD-L2，來抑制T 細胞的作用，達到免疫逃逸的目的并促進生長。但目前大量研究結果顯示，PD-1/PD-L1 單用治療效率偏低，可能與腫瘤免疫微環(huán)境的檢查有關，因而其在聯合常規(guī)放、化療則能夠明顯提高晚期非小細胞肺癌患者的緩解率及生存率，但這一治療模式的理論基礎及臨床應用方面依舊不夠規(guī)范，還需要更多的臨床研究來進一步證實其臨床應用價值。

帕博利珠單抗作為國內外比較常見的抗PD-1單抗，其與PD-1 結合平衡離解常數為1785 pM，半衰期為26 d，在美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批準下用于晚期非小細胞肺癌的二線治療，同時用于EGFR、ALK 基因突變陰性患者的一線治療。本研究結果顯示，針對TPS≥1%的晚期肺腺癌患者采取帕博利珠單抗聯合AP 化療的近期疾病緩解率和疾病控制率高于AP 化療組，差異有統計學意義（P<0.05），提示聯合免疫治療的短期臨床療效要優(yōu)于單純AP 化療，可能是由于其通過解除細胞毒性T 淋巴細胞的免疫抑制，恢復其抗腫瘤免疫功能，從而提高化療效果。本研究還顯示聯合組患者的生活質量好轉率也要優(yōu)于AP 化療組，差異有統計學意義（P<0.05），并且聯合治療組的藥物不良反應發(fā)生率并未明顯增加，提示帕博利珠單抗聯合一線化療方案能夠提高抗腫瘤效果。疲勞乏力、惡心、腹瀉等是免疫療法與化療最為常見的不良反應，但化療過程中貧血、脫發(fā)、白細胞減少等不良反應較免疫治療導致的甲減、甲亢、皮疹等的耐受性更差，因而綜合來看，聯合免疫治療，不會額外增加患者的不良反應，與Paz-Ares 等的研究結果一致。而對兩組患者進行隨訪時發(fā)現，聯合組患者的1年無進展生存率要高于AP 化療組，PFS 長于AP 化療組，差異有統計學意義（P<0.05）。有研究結果顯示帕博利珠單抗聯合化療后的1年存活率顯著高于單純化療及安慰劑組，與本研究結果一致，提示免疫治療與化療起到協同增效作用。

本研究的創(chuàng)新之處在于觀察了帕博利珠單抗在1%≤TPS<50%且EGFR/ALK 突變檢查為陰性患者中的治療，依然取得不錯的近遠期受益。但本研究依然存在一定的局限性： ①并未對腫瘤突變負荷進行統計，單用免疫治療效果不佳的主要原因與腫瘤微環(huán)境相關，而免疫治療聯合化療后是否會打破原有的免疫豁免機制還需要動態(tài)研究免疫治療過程中的腫瘤微環(huán)境動態(tài)變化；②本研究經觀察的EGFR/ALK 突變檢查為陰性，對于其他突變類型尚未觀察，因而亞組分析效力不足，還需要更大樣本去探索其他不同突變類型陽性晚期NSCLC 患者采用PD-1/PD-L1 抑制劑聯合一線化療的方案是否能夠提高抗腫瘤效果。