白蛋白結合型紫杉醇聯合鉑類治療復發轉移性頭頸部鱗癌的臨床效果及對腫瘤標志物水平的影響

王 娟 曹劍鋒 何云華 單桂芹 葛方紅

1.江蘇省南通市通州區人民醫院腫瘤科，江蘇南通 226300；2.南通大學附屬腫瘤醫院放療科，江蘇南通 226361

頭頸部鱗癌是一組異源性疾病，鑒于其解剖部位特殊性，類型復雜而多樣，不僅會破壞患者面部外貌，還會影響患者生理功能及語言功能，有研究指出，50%新診斷的頭頸部鱗癌患者無法被治愈，會發生不同程度的局部復發或遠處轉移。部分復發轉移性頭頸部鱗癌患者確診時即為臨床中晚期，總體治療效果欠佳，生存率較低。化療治療方案是復發轉移性頭頸部鱗癌患者最主要的治療手段，PF（氟尿嘧啶+順鉑）方案為該類患者經典化療方案，在此方案基礎上加入紫杉類藥物組成的TPF 方案可提高抗腫瘤效應；然而TPF 方案會引起嚴重的不良反應，在實際應用中往往需要調整或限制紫杉醇用藥劑量，以便減輕毒副作用，但紫杉醇劑量調整會影響抗腫瘤效果，故如何選擇更加有效、安全的化療方案對復發轉移性頭頸部鱗癌患者治療極為關鍵。白蛋白結合型紫杉醇作為新型的紫杉醇類藥物，相較于溶劑型紫杉醇，其最大藥物濃度可高達6.5 倍，且不良反應低，用藥安全性高。近年來，白蛋白結合型紫杉醇在提高鱗狀細胞癌療效及減輕不良反應方面取得了顯著成果，但目前臨床關于白蛋白結合型紫杉醇聯合鉑類對復發轉移性頭頸部鱗癌患者療效、腫瘤標志物水平的影響尚存在爭議。因此，本研究對此展開初步探討，旨在為臨床提供可靠的參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2020年12月南通市通州區人民醫院腫瘤科及南通大學附屬腫瘤醫院放療科收治的60 例復發轉移性頭頸部鱗癌患者作為研究對象，采用拋硬幣法將其隨機分為對照組與觀察組，每組各30 例。觀察組中，男15 例，女15 例；年齡18～68歲，平均（43.94±3.26）歲；疾病類型：舌鱗狀細胞癌3 例，鼻咽鱗狀細胞癌9 例，喉癌4 例，外耳道鱗狀細胞癌1 例，口咽鱗狀細胞癌12 例，頰黏膜鱗狀細胞癌1 例；腫瘤分期：Ⅲ期12 例，Ⅳ期18 例。對照組中，男16 例，女14 例；年齡20～66 歲，平均（46.18±3.06）歲；疾病類型：舌鱗狀細胞癌4 例，鼻咽鱗狀細胞癌10例，喉癌3 例，外耳道鱗狀細胞癌1 例，口咽鱗狀細胞癌10 例，頰黏膜鱗狀細胞癌2 例；腫瘤分期：Ⅲ期10例，Ⅳ期20 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。納入標準：①患者符合頭頸部鱗癌診斷標準；②美國東部腫瘤協作組活動狀態評分（Eastern United States Oncology Group activity status score，ECOGPS）0～2 分者；③患者年齡≥18 周歲；④具有可測量的實體病灶；⑤預計生存時間≥3 個月；⑥簽署知情同意書，可配合隨訪者。排除標準：①患有自身免疫性疾病者；②哺乳期或妊娠期女性患者；③近3 個月內接受過紫杉類化療者；④合并其他惡性腫瘤疾病者；⑤藥物過敏者。

1.2 方法

對照組患者采用紫杉醇聯合鉑類化療，第1天，靜脈注射175 mg/m紫杉醇（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20053001，生產批號：2015-05-29）；第1～3 天靜脈注射25 mg/m順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358，生產批號：2015-06-23）。觀察組患者采用白蛋白結合型紫杉醇聯合鉑類化療，第1、8 天，靜脈注射125 mg/m白蛋白結合型紫杉醇（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20183378，生產批號：2019-04-11）；第1～3 天靜脈注射25 mg/m順鉑。每治療3 周為1 個療程，兩組患者共治療4 個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者的近期療效、治療前后的血清腫瘤標志物[血清鱗狀細胞癌相關抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）]水平及不良反應發生率。①近期療效。完全緩解（complete response，CR）：可測腫瘤病灶完全消失，持續≥1 個月；部分緩解（partial remission，PR）：可測腫瘤病灶直徑總和縮小≥30%，且無新發病灶，持續≥1 個月；疾病穩定（stable disease，SD）：可測腫瘤病灶直徑總和縮小＜30%或增加＜20%，且無新發病灶；疾病進展（disease progression，PD）：可測腫瘤病灶直徑總和增大≥20%或有新發病灶。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②實驗室指標。采用Gallery Plus 全自動生物芯片分析儀及配套試劑（賽默飛），以化學發光免疫法檢測血清SCC、CEA 水平。以雙抗體夾心法檢測VEGF 水平。③不良反應。采用美國癌癥研究所（National Institutes of Health，NCI）常見毒性分級標準評價患者治療期間骨髓抑制、外周神經毒性、胃腸道反應、肝功能損害發生情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者近期療效的比較

兩組患者的近期療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組患者的DCR 為80.00%，高于對照組的53.33%，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者近期療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的SCC、CEA、VEGF 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的SCC、CEA、VEGF 水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.001）；治療后，觀察組患者的SCC、CEA、VEGF 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.001）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平的比較（±s）

2.3 兩組患者不良反應總發生率的比較

觀察組患者的不良反應總發生率為50.00%，低于對照組的76.67%，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。兩組患者NCI 常見毒性分級均為1～2 級。

表3 兩組患者不良反應總發生率的比較[n（%）]

3 討論

復發轉移性頭頸部鱗癌是常見的惡性腫瘤，有較高的發病率及死亡率，化療是患者首選的治療方案，其中紫杉醇聯合鉑類最為常見，具有一定抗腫瘤效果，但常規溶劑型紫杉醇需配合助溶劑，會對藥物安全性和有效性產生影響，治療效果欠佳。近年來，隨著臨床對白蛋白結合型紫杉醇的不斷深入研究，白蛋白結合型紫杉醇在非小細胞肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤疾病治療中取得了顯著成果，而將白蛋白結合型紫杉醇聯合鉑類用于復發轉移性頭頸部鱗癌患者治療中的療效也值得肯定，可減輕不良反應，降低腫瘤標志物水平，延長生存周期。

本研究結果顯示，觀察組患者的DCR 為80.00%，高于對照組的53.33%，差異有統計學意義（P＜0.05），提示白蛋白結合型紫杉醇聯合鉑類化療方案可提高復發轉移性頭頸部鱗癌患者近期治療效果，與既往報道相似。目前臨床對復發轉移性頭頸部鱗癌治療多以鉑類為基礎的化療為主，有一定治療效果，常規所用溶劑型紫杉醇聯合鉑類或其他化療藥物可使復發轉移性頭頸部鱗癌患者生存獲益，但溶劑型紫杉醇溶解度較差，在輸注過程中需添加聚氧乙烯蓖麻油等助溶劑，而助溶劑會增加毒性反應發生風險，會給患者帶來嚴重不良反應，故臨床多限制紫杉醇使用劑量，降低紫杉醇量效關系，導致治療中斷或影響后續治療。白蛋白結合型紫杉醇是紫杉醇特殊靶向制劑，通過白蛋白納米粒載藥技術能提高腫瘤組織中紫杉醇濃度及攝取率，患者用藥前無需預處理，可提高近期治療效果。

本研究結果顯示，治療后，觀察組患者的SCC、CEA、VEGF 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.001），提示白蛋白結合型紫杉醇聯合鉑類可降低復發轉移性頭頸部鱗癌患者血清腫瘤標志物水平，與既往報道相似。SCC、CEA 為復發轉移性頭頸部鱗癌患者病情診斷、觀察及預后判斷常見的廣譜腫瘤標志物，可直觀反映復發轉移性頭頸部鱗癌患者治療效果，其中CEA 為非特異性腫瘤標志物，當復發轉移性頭頸部鱗癌患者腫瘤細胞基因調控受損時，會上調血清CEA 含量。SCC 為鱗癌組織磷糖蛋白特異性腫瘤標志物，其血清濃度會隨復發轉移性頭頸部鱗癌患者病情加重而升高。VEGF 可誘導血管因子再生，與血管內皮細胞結合會增加血管通透性，能促使炎癥因子滲出而加速腫瘤細胞因子增殖轉移，故抑制VEGF 表達可減少腫瘤細胞分化增殖。白蛋白紫杉醇以人血白蛋白作為藥物載體與穩定劑，可通過納米技術平臺經gp60 受體介導使紫杉醇直接分布于腫瘤細胞內部，提高腫瘤組織中紫杉醇藥物濃度，在血漿清除率和分布體積上明顯優于傳統溶劑型紫杉醇，可抑制腫瘤新生血管生成，阻斷營養供給并加速腫瘤細胞凋亡，有效降低SCC、CEA、VEGF 等腫瘤標志物水平，增加了抗腫瘤活性。

本研究結果還顯示，觀察組患者的不良反應總發生率為50.00%，低于對照組的76.67%，差異有統計學意義（P＜0.05），提示復發轉移性頭頸部鱗癌患者采用白蛋白結合型紫杉醇聯合鉑類化療方案治療安全性高，不良反應發生率低，與既往報道相符。紫杉醇聯合鉑類化療雖可控制患者病情，但化療所引起的不良反應也較為明顯，最終影響后續治療，而白蛋白紫杉醇聯合鉑類化療方案可有效降低患者的毒副作用，減輕對患者健康臟器造成的損傷。究其原因，溶劑型紫杉醇高度不溶于水，需以無水乙醇或聚氧乙烯蓖麻油等作為助溶劑，而這些助溶劑本身具有一定的生物學效應，會引起嚴重的神經毒性、過敏反應等；而白蛋白結合型紫杉醇不含聚氧乙烯蓖麻油，可去除溶劑有關的不良反應，提高紫杉醇吸收及利用率，降低溶劑型誘導毒性及對正常細胞所產生的細胞毒性，可在提高有效性的同時兼顧使用安全性。

綜上所述，白蛋白結合型紫杉醇用于復發轉移性頭頸部鱗癌患者治療中可提高近期療效，降低腫瘤標志物水平，減輕毒副作用，從而延長生存周期，為臨床提供了一定的理論依據，但本研究所選樣本量較少，故存在局限性，可能引起結果偏差，在今后可適當擴大樣本量，進一步深入研究證實，為此領域增加客觀理論支持。