乙肝抗病毒，核苷（酸）類藥物怎么選

鄧如兵

根據《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》推薦，乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBVDNA）陽性、丙氨酸轉氨酶（ALT）正常的慢性HBV感染患者，如果滿足以下條件之一，就應該進行抗病毒治療：①年齡>30歲，且有乙型肝炎肝硬化或肝細胞癌家族史；②年齡>30歲，無肝硬化或肝癌家族史，但行肝纖維化無創評估或肝組織學檢查，存在明顯肝臟炎癥或纖維化。

現階段，臨床上針對轉氨酶持續正常的慢性乙型肝炎患者的治療藥物較為有限，主要包括干擾素、核苷（酸）類似物、保肝類藥物等。其中，核苷（酸）類似物在進入身體后，可轉化為三磷酸核苷類似物，并與機體天然的脫氧三磷酸核苷競爭性結合到HBV聚合酶上，以發揮抗病毒作用。該類藥物具有方便、安全的特點，且可以有效降低患者發生肝纖維化和肝硬化的風險。目前，我國批準使用的此類藥物有拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋。

這是首個得到批準使用的核苷類乙肝治療藥物，其本質為胞嘧啶核苷類似物，可以用于抑制HBV-DNA鏈的合成和HBV的復制，且能直接滲透到病毒的DNA之中，但是不會阻礙細胞的正常代謝。不過，此藥有明顯的副作用，會引發頭痛、腹瀉、惡心、胃腸脹氣、乏力等不適癥狀，且長期服用可能產生耐藥性，加之其缺乏免疫調節功能，完全應答率不理想，現已逐步被移出慢性乙型肝炎抗病毒一線治療藥物行列，不推薦使用。

是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶藥物，可抑制HBVDNA多聚酶的活性，通過整合到HBV-DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長的終止，最終實現抑制HBV復制的目的。替比夫定具有強效病毒抑制性及高乙型肝炎E抗原（HBeAg）血清學轉換率雙特點，如患者在初始治療時就選擇本藥，可獲得更高HBVDNA 抑制率和HBeAg血清學轉換率，從而縮短用藥周期，提高遠期療效。但據國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫數據顯示，替比夫定可引起肌肉骨骼系統的損害，主要表現為肌痛、肌酸激酶增高、關節痛、橫紋肌溶解。

這是一種無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的阿德福韋二磷酸鹽，通過與HBV-DNA聚合酶自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，并整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止，來達到抑制HBV-DNA復制的效果，但它不能完全清除體內的乙肝病毒，所以治療中間不能隨意停藥。當然，阿德福韋酯也會引發不良反應，常見的有虛弱、頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良等，長期使用還會引起腎臟損傷、低磷血癥及骨軟化的風險。但相比其他藥物，阿德福韋酯具有成本低廉、耐藥性低等優勢。

據統計，2017年，我國核苷類抗乙肝病毒化學藥市場主要品種中，排在首位的就是恩替卡韋。大量臨床數據顯示，針對ALT持續正常的慢性乙型肝炎患者，早期采用恩替卡韋治療可顯著抑制病毒復制，短期內緩解肝臟炎癥，安全性較好，耐藥發生率低，長期治療可改善乙型肝炎肝纖維化、肝硬化患者的肝組織病理改變，顯著降低肝硬化并發癥和肝癌的發生率，降低肝臟相關和全因病死率。