水化聯合前列地爾預防介入術后造影劑腎病的效果觀察

陸明 孫駿龍 陳超 嚴廣鼎 鄭宇塵 賀曉鳴

造影劑腎病（contrast-induced nephropathy，CIN）是指在造影劑使用后所引起的急性腎臟損傷疾病，已成為院內獲得性急性腎功能衰竭的第3位病因[1]。CIN發病機制目前普遍認為是造影劑進入腎臟后導致髓質缺氧，產生活性氧以及造影劑對于腎小管的直接毒性作用，是臨床上較為嚴重的術后并發癥之一。目前，臨床上針對CIN還沒有正規有效的治療方案，以預防為主，比如維持容積狀態，避免血管內容積耗竭是降低造影劑所致腎損傷風險的重要策略；需要術前術后充分的水化；盡可能降低有效造影劑量、縮短手術時間；給予一定的抗氧化劑；使用低或等滲造影劑；術前、術后避免使用腎毒性藥物等。目前，術前術后進行水化療法是預防CIN最佳方法，但單純水化預防CIN的效果不佳，聯合使用藥物可以進一步降低CIN發生率，比如大劑量他汀類藥物、前列腺素類藥物、碳酸氫鈉、維生素等[2]。其中，適量的前列腺素水平可以對抗造影劑誘導的腎臟血管收縮和選擇性腎小管上皮細胞毒性[3]。該研究主要探討水化聯合前列地爾對介入術后患者腎功能的保護以及CIN的防治作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月至2020年6月在浙江中醫藥大學附屬第二醫院行經皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）或冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）檢查的冠心病（coronary artery heart disease，CHD）患者726例。（1）納入標準：曾確診或疑似CHD，需行冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）或PCI術進一步明確診療；3個月內未確診過相關腎臟疾病，未使用嚴重影響腎功能的藥物；eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）；術前簽署相關風險及知情同意書。（2）排除標準：行血液透析患者；存在嚴重肝腎功能不全等以及其他臟器疾病；存在相關精神疾病的患者；妊娠或哺乳期婦女；心功能較差（NYHA III～IV級）的患者；存在嚴重造影劑過敏患者。所有患者分為對照組和觀察組，其中對照組360例，男258例，女102例，年齡（69.01±11.53）歲；觀察組，男263例，女103例，年齡（68.86±11.80）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 （1）對照組：術前及術后均通過靜脈輸注0.9%NaCl溶液進行水化12 h，以1～1.5 mL/（kg·h）。當患者心功能欠佳時，靜滴速度可降至0.5 mL/（kg·h）。（2）觀察組：術前采取與對照組一致的方法水化，術后在水化的基礎上30 min內給予前列地爾注射液，0.9%NaCl溶液10 mL+前列地爾10 μg，5 ng/（kg·min）靜脈注射，連續2 d。

1.3 觀察指標 （1）收集患者的年齡、性別、個人史、既往病史等臨床資料，以及CAG或PCI術前48 h內和術后48 h的血常規、肝/腎功能、電解質、凝血功能等實驗室檢查數據。（2）估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），通 過 改 良 后 的MDRD公式計算。（3）兩組患者CIN的發生率，CIN診斷標準：血管內注射碘造影劑后3 d內，在排除其他病因的前提下腎功能發生損害，血清肌酐（Scr）絕對值升高≥44.2μmol/L（0.5 mg/dL）或較基礎值升高≥25%。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以[n（%）] 表示，采用卡方檢驗；等級資料用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的臨床資料比較 差異均無統計學意義（P均＞0.05），見表1。

表1 兩組的臨床資料比較

2.2 手術前后兩組患者的腎功能指標比較 術后48 h，兩組患者的腎功能指標（BUN、SCr、eGFR）水平差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組術后48 h的Scr、BUN、eGFR變化與術前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者手術前后腎功能指標（±s）

表2 兩組患者手術前后腎功能指標（±s）

注：BUN為尿素氮

指. 組. n. 術. 術后48 h SCr（μmol/L. 觀察. 360 93.22±31.93 104.73±33.53對照. 366 93.30±32.03 97.34±36.18 eGFR[mL/（min·1.73 m-2）] 觀察. 360 72.42±20.14 74.66±21.63對照. 366 73.32±23.66 86.35±18.27 BUN（mmol/dL. 觀察. 360 5.48±1.78 6.17±1.96對照. 366 5.27±1.94 5.62±1.85

2.3 兩組的CIN發生率 對照組發生CIN 12例（3.28%），觀察組發生CIN 3例（0.83%），兩組的CIN發生率比較差異有統計學意義（χ2=5.363，P=0.033）。

3 討論

隨著CHD發病率逐年增高，PCI技術也得到了發展，造影劑的使用頻率也越來越高。造影劑引起腎臟受損的原因主要有以下幾方面：（1）造影劑進入腎臟后會引起前列腺素和一氧化氮的分泌失調，內皮素分泌增加，腺苷和腎素增加，引起腎素血管緊張素醛固酮系統的激活，從而引起腎臟的血管收縮和腎髓質缺血；（2）造影劑進入腎小管上皮細胞，增加氧自由基和脂質過氧化產物的產生，可引起腎小管上皮細胞結構改變、細胞毒性作用、內環境紊亂、細胞能量代謝紊亂、細胞凋亡、胞漿溶酶體改變、空泡化、腎小管損傷、腎髓質缺血、缺氧加重。所以，造影劑劑量、滲透壓、粘度、腎小管壞死性阻塞、免疫機制和紅細胞功能異常等均可導致CIN。

目前，術前水化包括圍手術期的精細護理是預防CIN最有效的方法[4]。已有眾多研究進行如何預防CIN的臨床試驗，但結果存在較大分歧。SUBRAMANIAM等[5]通過比較乙酰半胱氨酸+水化治療和單純水化治療后CIN的發生率，發現乙酰半胱氨酸聯合水化治療可明顯減少CIN的發生；但WEISBORD等[6]研究發現乙酰半胱氨酸聯合水化治療與單純水化治療相較，對預防死亡、CIN等無明顯益處（95% CI：0.78～1.33）；JO等[7]研究發現，預防腎功能不全患者CIN發生使用大劑量辛伐他汀無明顯療效；而LEONCINI等[8]研究提示，大劑量瑞舒伐他汀可以作為常規水化預防CIN措施的輔助手段。此外，有研究表明血液透析對預防CIN有效，但不建議作為常規手段[9]。因此，臨床實踐指南推薦圍術期水化作為預防腎功能不全患者接受CAG或PCI術后發生CIN的基石[10]。通過圍手術期的水化，可稀釋造影劑濃度，增加腎血流量，提高腎血流速度，加快造影劑的排泄，降低CIN發生率。但是，單純水化治療效果仍不能達到預期，CIN發生率仍波動在3%～14%[11]。前列地爾被認為與調節腎臟微循環中血管活性物質的失衡和改善腎臟血流動力學有關，是前列腺素E1的一種外源性形式，保持體內血管收縮和舒張之間的平衡，被認為可以引起腎血管擴張和主動腎動脈灌注，并能對抗造影劑誘導的腎小管上皮細胞毒性，從而可以減少患者腎功能損傷、降低CIN發生率。

Scr、BUN升高和eGFR下降是臨床上判定腎功能損傷的最常用指標，一定程度上與腎臟組織病理學損傷呈正相關[12]。本研究發現，單純水化治療CAG或PCI術后48 h患者的Scr、BUN降低及eGFR升高幅度均大于觀察組，且對照組術后CIN發生率明顯高于觀察組，提示前列地爾聯合水化治療較單純水化治療可進一步減少造影劑對腎功能的損傷，其腎臟保護可能作用機制包括以下幾個方面：（1）內皮素誘導的血管收縮是CIN發病機制之一，PGE-1可以抑制內皮素轉錄從而產生比NO更強的血管舒張作用[13]；（2）炎癥反應及氧化應激在CIN發生、進展中起著重要作用，而前列地爾能降低CAG或PCI術后患者體內超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白細胞介素-6（IL-6）等水平[14]；（3）PGE-1在降低造影劑對腎小管上皮細胞導致的損傷中起到重要作用[15]；（4）前列地爾通過下調血管緊張素-2和IL-18的表達減少蛋白尿的產生。由此可見，前列地爾可以通過多種機制參與預防CIN的發生。由于本研究收集的為單中心、短期數據，且樣本量不夠充足，相關腎功能的評價指標也是常規指標，并未進一步添加其他指標對腎功能進行綜合評價，只觀察了術后48 h的腎功能變化，未進行長期隨訪，同時還可能因為患者個體差異、術者手術熟練程度不同導致的手術時間差異以及術中造影劑使用劑量的差異，對研究結果產生影響。因此，后期仍需進行多中心、大樣本、長期隨訪等臨床研究來證實在常規水化的基礎上術后聯合前列地爾治療對CIN的預防作用。

綜上所述，前列地爾聯合水化療法較單純水化療法可進一步降低CAG或PCI術后患者腎功能損傷風險，降低CIN發生率，對于造影劑使用后的腎臟功能有一定保護作用。