妊娠期肝內膽汁淤積癥膽汁酸的變化及其意義

楊政倫 宣榮榮 周彭 周玉平

作者單位： 315020寧波大學醫學院附屬醫院（楊政倫 宣榮榮周彭 周玉平）315201寧波大學消化疾病研究所（周玉平）

妊娠期肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期孕婦特有的疾病，對母體的影響主要以肝功能損害、皮膚瘙癢為主，隨著胎兒及其附屬物的娩出，臨床癥狀可迅速緩解。ICP主要影響妊娠結局，易造成流產、早產、宮內窘迫，甚至胎死宮內。ICP孕婦產下的新生兒患有心肌炎及肺損傷的可能性也較大[1-2]。目前，臨床診斷ICP主要根據患者的臨床表現及實驗室檢查，但仍無法做到精準預測，血清總膽汁酸的測定為主要診斷依據，不過也存在局限性。該文主要針對膽汁酸的變化特點及其對母兒的影響、作用機制進行簡單綜述。

1 總膽汁酸變化及其代謝譜測定的臨床意義

2015年《中華婦產科學》[3]中ICP的診斷標準：（1）出現瘙癢，無其他原因解釋；（2）血清總膽汁酸水平≥10 μmol/L；（3）部分患者膽汁酸水平正常，但血清丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶水平輕、中度升高；（4）產后瘙癢，肝功能異常消失。當血清總膽汁酸≥40 μmol/L可以診斷為重度ICP。膽汁酸的主要功能是促進脂肪和脂溶性維生素的吸收，維持體內的膽固醇平衡、內外源性有毒物質的排泄以及脂質代謝和能量消耗[4]。血清膽汁酸水平主要反映肝膽系統疾病，比如發生妊娠期急性脂肪肝、妊娠合并病毒性肝炎、妊娠肝內膽汁淤積癥時，血清總膽汁酸都會升高，故血清總膽汁酸用于診斷ICP的特異性并不高。但是，不同疾病對應的膽汁酸譜并不相同。目前，液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）是生物樣品中膽汁酸圖譜分析的金標準[5]。通過色譜分析對膽汁酸進行精確檢測，對臨床診斷具有重要意義[6].

AMPLATZ等[7]通過采用反相高效液相色譜-質譜聯用技術對血漿、血清等多種生物標本中的未結合和G-/T-結合的膽汁酸進行了靈敏、定量的測定，發現這種方法可以在人和嚙齒動物中檢測到詳細的膽汁酸譜，而且所需樣本量較低。我國學者采用應用高效液相色譜法將分成9類的膽汁酸進行檢測發現，ICP患者血清膽汁酸以甘氨膽酸（GCA）和甘氨鵝脫氧膽酸（GCDCA）增高為主，約為正常孕婦的20倍，GCA/GCDCA約為 3.5/1。患有乙肝的孕婦膽酸（CA）、鵝脫氧膽酸（CDCA）、脫氧膽酸（DCA）比ICP孕婦高，而在另一項關于臍血膽汁酸譜分析的研究中發現，輕度ICP患者臍血中牛磺膽酸（TCA）較健康妊娠組升高，重度ICP患者臍血中TCA、GCA、TCDCA 較健康組和輕度ICP組均升高[6，8]。相似的研究也有證實，ICP患者血清中DCA、牛磺脫氧膽酸（TDCA）、TCA、甘氨脫氧膽酸（GDCA）和總膽汁酸的濃度顯著高于健康妊娠對照組[9]。由此可見，在血清學層面上ICP患者的膽汁酸具有特異性.

除血清膽汁酸分析之外，尿液的膽汁酸檢測也具有相應優勢[10-11]。由于尿膽汁酸不受膽汁排空的影響，因此不必在禁食后獲得，且尿液分析為無創檢測，患者的依從性會更佳。研究發現，正常孕婦的尿膽汁酸水平高于血清膽汁酸，而與正常孕婦相較，盡管ICP患者的腎臟膽汁酸排泄總量增加，但ICP患者的尿膽汁酸與血清膽汁酸并無明顯差異，可能與ICP患者的膽汁酸排泄不足相關[12]。硫酸化是人類清除膽汁酸的主要途徑，所以尿液中的膽汁酸主要以硫酸化的形式存在。有研究顯示，ICP患者的尿液中硫酸化二羥基甘氨酸膽汁酸（di-GBA-S）、甘氨酸膽酸3-硫酸鹽（GCA-3S）、硫酸化二羥基牛磺酸膽汁酸（di-TBA-S）和牛磺酸膽酸3-硫酸鹽（TCA-3S）均較正常孕婦明顯升高，認為GCA-3S可作為ICP診斷的生物標志物，因其敏感度和特異度均較高[13-14]，這對今后的研究方向有重要意義。

2 膽汁酸升高對母胎健康及妊娠結局的影響

ICP對孕婦的影響可表現為血清膽汁酸水平的升高，刺激皮膚感覺神經末梢從而引起皮膚瘙癢，血清膽紅素水平的升高會使皮膚出現黃疸。ICP孕婦不僅皮膚可以表現出病變，而且由于肝內膽汁的淤積，膽鹽向腸道分泌不足，導致維生素 K吸收下降，使肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ的量減少，還易發生產后出血。隨著妊娠時間的增加，ICP孕婦還可出現葡萄糖不耐受和血脂的異常，并且這些變化可能會影響后代[15-16]。ICP對胎兒的影響比其對母體的影響更嚴重，在正常妊娠環境中胎兒膽汁酸水平高于母血水平，胎兒產生的膽汁酸可通過胎盤轉運至母體并排泄出體外，從而維持母胎膽汁酸的動態平衡。而ICP孕婦的肝細胞對膽汁酸的攝入、轉運和排泄存在障礙，母血膽汁酸水平可升高至正常值的十倍甚至百倍，使得胎兒膽汁酸向母體轉運減少，母血中的高膽汁酸反而可以通過胎盤逆轉運至胎兒體內。ICP孕婦體內高膽汁酸可使正常的胎兒膽汁酸向母體轉運發生障礙，膽鹽沉積在胎盤部位，導致胎盤滋養細胞增生，絨毛腔狹窄，血流灌注減少，胎盤絨毛表面血管可發生痙攣，進一步使得胎兒的血供不足、胎兒缺氧，甚至發生宮內窘迫[17].

關于ICP患者的妊娠結局，有研究表明總膽汁酸在40.0～99.9 μmol/L、TBA為 100 μmol/L時，其水平與羊水胎糞污染風險增加相關；總膽汁酸≥100 μmol/L時，其水平與死產風險增加相關[18]。與正常孕婦相比，患有ICP的孕婦發生早產和死產的風險均較高[7]，還可能增加流產、早產、羊水胎糞污染、新生兒窒息及圍產兒死亡等風險[19]。值得一提的是，即使在最近胎兒檢測正常的情況下，死產也可能突然發生。

3 膽汁酸升高導致母胎不良結局的機制研究

ICP患者發生胎兒早產可能與轉化生長因子β1（TGF -β1）及轉化生長因子β1受體（TGF-βR1）的低表達有關，TGF-β1在母體妊娠期能抑制T淋巴細胞、自然殺傷細胞（NK細胞）、巨噬細胞、淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK細胞）產生腫瘤壞死因子α（TNF-α）。因此，TGF -β1具有抗炎性，當胎盤轉化生長因子降低時，免疫相關的細胞因子分泌增多，可能對胎兒造成損害[20]。此外，缺氧也使ICP變得更復雜，缺氧導致缺氧誘導因子α（HIF-1α）在ICP胎盤中的表達增加[21]，而HIF-1α增加會使P53 水平上升，HIF-1α和P53的失衡可能導致胎兒缺氧和死胎[22].

Na+-K+-ATP酶又稱為Na+-K+-ATP泵，其作為細胞膜中存在的一種特殊蛋白，可以分解ATP供能，維持鈉鉀離子的主動轉運。有研究表明，ICP孕婦的紅細胞Na+-K+-ATP 酶較健康妊娠婦女下降，且ICP孕婦的胎兒存在氧化-抗氧化平衡失常，其臍血中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）較正常孕婦高，兩者的綜合作用可能是造成胎兒窘迫的一個重要原因[23]。通過構建的ICP模型發現，ICP的胎兔心肌細胞中的MDA增加、SOD下降，存在氧化損傷和細胞凋亡[24]，因此考慮膽汁酸可能對心肌細胞造成損害。也有研究表明，總膽汁酸過高會對胎兒肺部毛細血管造成損傷，當肺循環阻力增大時導致胎兒肺損傷[25]。動物實驗證明，孕鼠膽汁酸水平與Ⅱ型肺泡上皮細胞線粒體數密度，肺泡面積、板層體數密度呈負相關，能夠更好地理解肺損傷的機制[26]。

4 小結與展望

ICP雖對母體的影響較小，主要表現在皮膚瘙癢及肝功能損傷，但對胎兒的影響卻是致命的，臨床上需重視該疾病的診斷，做到早發現、早治療。目前，ICP的診斷主要以膽汁酸的實驗室檢查為主，可以利用色譜法分析膽汁酸的變化譜，與其他妊娠合并肝損傷疾病進行鑒別，比如妊娠合并乙肝、妊娠合并膽汁淤積等，但該方法并未在臨床上普遍應用。有研究還對孕婦尿液中的膽汁酸進行分析，為進一步的研究打開了新思路。基于不同膽汁酸變化譜及其不同體液、排泄物生物標本的膽汁酸臨床與基礎研究，可能是未來深入研究的重要方向。