早期評估及預(yù)測乳腺癌新輔助化療療效的研究進展

葉步云 陳凱怡 錢達(dá)

作者單位： 310053浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（葉步云陳凱怡） 215501蘇州大學(xué)附屬常熟醫(yī)院（常熟市第一人民醫(yī)院）（錢達(dá)）

乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）最早在1982年由FREI[1]提出。BONADONNA等[2]在1990年進行了乳腺癌NACT臨床試驗，肯定了其在乳腺癌治療中的療效和地位，自此NACT開始廣泛用于乳腺癌臨床實踐并趨于規(guī)范。NACT被認(rèn)為是局部晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并越來越多地應(yīng)用于早期乳腺癌患者的治療，主要目的是降低腫瘤大小、分期和分級，使原本需要進行乳房全切的患者獲得保乳治療機會，改善乳房外觀和術(shù)后生活質(zhì)量。此外，NACT還能對化療藥物進行初步藥敏實驗，指導(dǎo)術(shù)后化療。

1 NACT的臨床現(xiàn)狀

目前，NACT期間的評估主要通過輔助檢查，NACT療效評估的基線數(shù)據(jù)主要包括體格檢查、乳腺超聲、鉬靶、MRI及穿刺活檢標(biāo)本。檢查管理包括：（1）每次化療開始前均應(yīng)對乳腺進行體格檢查，每個療程最好有B超評估；（2）必要時每兩個周期MRI檢查可以協(xié)助B超進行監(jiān)測；（3）術(shù)前最好進行MRI檢查，有助于精準(zhǔn)評估療效，判斷是否適合保乳[3]。NACT療效一直是臨床工作者的關(guān)注重點，如何提高NACT療效、早期篩選出對NACT耐藥的患者是最重要的兩個方面。治療后的病理完全緩解率（pathologic complete remission，pCR）常常作為NACT的評價指標(biāo)，但不同個體差異常常導(dǎo)致不同的療效，在B-18和B-27這兩項大型臨床試驗中發(fā)現(xiàn)NACT后的pCR僅有13%和26%，有10%～20%患者對NACT不敏感，甚至約5%出現(xiàn)進展[4]。pCR對于不敏感的患者缺乏指導(dǎo)意義而有其局限性，患者一旦介入NACT，治療早期仍沒有一個明確的檢查指標(biāo)來反映治療療效。對NACT的療效進行早期評估，早期對NACT不敏感的乳腺癌患者能夠準(zhǔn)確、及時、個性化改變治療方案，使其免于因無效治療而產(chǎn)生潛在的短期和長期不良后果.

病理學(xué)作為反映是否存在腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，在NACT前后有重要地位，ZHANG等[5]發(fā)現(xiàn)2個NACT周期后的穿刺病理對整體反應(yīng)具有良好的預(yù)測效果。但在NACT期間不同周期獲取病理違反倫理和常規(guī)醫(yī)療規(guī)范，治療效果較好的腫瘤在幾個周期后瘤體大小退縮也會限制穿刺病理的開展，故而NACT期間缺乏病理學(xué)評估，使得NACT期間的監(jiān)測手段主要依靠體格檢查和醫(yī)學(xué)影像學(xué)評估。

2 影像學(xué)檢查的評估及早期預(yù)測

2.1 體格檢查及鉬靶 在NACT期間評估最常用的方法包括體格檢查、乳房鉬靶和B超。早先CROSHAW等[6]發(fā)現(xiàn)，運用常規(guī)方法預(yù)測新輔助pCR時，體格檢查的預(yù)測準(zhǔn)確性（57%）明顯低于乳腺鉬靶（74%）、超聲（79%），體格檢查受檢查者主觀影響難以形成統(tǒng)一的客觀指標(biāo)。乳腺鉬靶在評估治療后殘留腫瘤較體格檢查更敏感，但特異性較低，可能低估治療反應(yīng)的程度，也容易受周圍組織扭曲等情況影響降低測量精度。

2.2 超聲 乳腺超聲作為乳腺疾病檢查的常用手段，在乳腺癌治療早期有著不可替代的作用。早在VON MINCKWITZ等[7]的臨床試驗中，2個NACT周期后B超的前后腫瘤大小變化以50%為界區(qū)分了早期應(yīng)答反應(yīng)和早期非應(yīng)答反應(yīng)，可以作為評價NACT療效的指標(biāo)。但是GEPARTRIO試驗以50%為影像學(xué)評估分界線來區(qū)分早期應(yīng)答和非應(yīng)答患者，結(jié)果顯示其預(yù)測有一定局限性，不可避免地將部分NACT有效果但未達(dá)到50%的患者排除在外，在腫瘤異質(zhì)性和患者個體差異等諸多因素作用下，50%的分界標(biāo)準(zhǔn)是否準(zhǔn)確合理，此方面研究仍然較少.

不僅是腫瘤大小變化，超聲的功能成像技術(shù)可以描述腫瘤的生物學(xué)特征，在這些方面同樣表現(xiàn)出對NACT反應(yīng)的預(yù)測能力。FALOU團隊通過超聲發(fā)現(xiàn)4個NACT周期后的腫瘤剛度變比是療效反應(yīng)的一個潛在預(yù)測因素[8]，前4個周期有反應(yīng)患者的腫瘤剛度降低約20%。SINGH[9]團隊的后續(xù)研究將這個預(yù)測周期提前到2個周期，還進一步明確了2個NACT周期的平均剛度變化以45.5 kPa（20.53%）作為截斷值可以預(yù)測NACT療效，敏感度為76.9%，特異度為80%。然而，目前還沒有在SINGH團隊基礎(chǔ)上根據(jù)硬度變化來改變?nèi)橄侔┲委煵呗缘那罢靶愿深A(yù)試驗，仍需要擴大樣本量進行精確化、標(biāo)準(zhǔn)化的驗證.

除此以外，彩色多普勒超聲可以評估瘤內(nèi)血管分布及灌注情況[10]，通過觀察早期血管指標(biāo)變化可以很好預(yù)測最終病理反應(yīng)。定量超聲[11]、超聲造影[12]等超聲技術(shù)也可以通過相關(guān)指標(biāo)變化分析腫瘤特征來監(jiān)測NACT早期療效。然而，超聲不足以反映腫瘤組織細(xì)胞學(xué)改變，且受操作者影響較大，在NACT期間常需進行乳腺MRI來協(xié)助評估。

2.3 MRI 乳腺MRI評估NACT療效較乳腺鉬靶、超聲更準(zhǔn)確，特別是腫瘤大小的評估[13]。前瞻性ACRIN6657/I-SPY試驗發(fā)現(xiàn)，早期MRI體積變化可能是pCR的獨立預(yù)測因子，能夠較早預(yù)測治療反應(yīng)[14]。然而，MRI可能會高估或低估殘余病變大小，其準(zhǔn)確性還取決于腫瘤的形態(tài)、組織學(xué)分型和腫瘤收縮模式[15]。新興的MRI技術(shù)結(jié)合了擴散、代謝、缺氧等功能信息，提高了磁共振的準(zhǔn)確性。定量擴散加權(quán)成像MRI（DWI-MRI）和動態(tài)增強MRI（DCE-MRI）是NACT期間乳腺癌表征和治療監(jiān)測的可靠技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，4個NACT周期后腫瘤ADC變化情況對pCR具有一定的早期預(yù)測能力[16]，DCE-MRI檢測NACT早期4～6周定量增強病灶體積分別識別了29%、67%、4%的部分緩解、病情穩(wěn)定、病情進展病例[17]。同時，2個周期后的DCE-MRI可以定量模擬腫瘤異質(zhì)性的早期變化[18]，可以較好區(qū)分早期無反應(yīng)患者。

2.4 18F-FDG PET/CT 18F-FDG PET/CT是一種更敏感的特異性工具，用于無創(chuàng)評估腫瘤代謝，可以提供治療信息。2012年一項研究通過運用18F-FDG PET/CT技術(shù)發(fā)現(xiàn)早期應(yīng)答患者2個NACT周期后代謝性腫瘤體積（MTV）和總病變糖酵解（TLG）水平明顯降低，而非應(yīng)答患者并未觀察到這種變化[19]。最近有研究人員提出，乳腺癌2個NACT周期后FDG的攝取變化是NAC反應(yīng)的一個良好預(yù)測因子[20]，為其臨床早期運用提供了依據(jù)。

3 檢驗學(xué)的早期預(yù)測

近年來，研究發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物有助于識別早期應(yīng)答者，甚至可以區(qū)分早期應(yīng)答反應(yīng)和延遲反應(yīng)，而這些生物標(biāo)志物可以是來自腫瘤本身，比如多種蛋白質(zhì)、各種生物因子，也包括外周血細(xì)胞、臨床和病理特征等[21]。

3.1 血清學(xué) 有研究發(fā)現(xiàn)，NACT前血清中高循環(huán)HOTAIR與腫瘤惡性程度相關(guān)，高循環(huán)HOTAIR患者獲得臨床緩解和病理完全緩解更少[22]。SUN等發(fā)現(xiàn)，乳腺癌治療前血清γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（GGT）對NACT療效和不良反應(yīng)有較好的預(yù)測價值[23]，乳腺癌患者接受NACT前，低水平GGT顯著提高了pCR。TRIBUKAIT等[24]觀察NACT患者發(fā)現(xiàn)，被NACT破壞的腫瘤細(xì)胞會釋放血清胸苷激酶1（TK1），其水平與腫瘤體積的損失明顯相關(guān)，第2周期NACT前后的TK1水平可以指導(dǎo)患者的治療方案，并決定化療敏感性。

3.2 血液學(xué) 除血清層面的變化之外，外周血細(xì)胞的特點或變化也可以用于預(yù)測和監(jiān)測NACT療效。外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（LMR）[25]、白蛋白與堿性磷酸酶比值（AAPR）[26]都可以很好地預(yù)測NACT療效。血標(biāo)本具有臨床獲取簡單便捷的特點，常常用于疾病的管理和監(jiān)測，可以用于每個周期的治療評估，隨著科研技術(shù)的進步具有較高的研究價值。

4 基因?qū)用骖A(yù)測NACT療效

癌癥基因水平一直是臨床醫(yī)師和前端科研關(guān)注的焦點。既往研究顯示，免疫組化生物標(biāo)志物（Ki-67[27]、ER、HER2和PD-L1等）與NACT敏感性和長期預(yù)后相關(guān)。使用一代測序技術(shù)分析三陰性乳腺癌（TNBC）pCR組和n-pCR組發(fā)現(xiàn)，10個參與同源重組通路的DNA修復(fù)基因的突變狀態(tài)在NACT中成功區(qū)分了應(yīng)答性腫瘤和非應(yīng)答性腫瘤[28]。通過驗證，DNA修復(fù)基因突變的TNBC患者pCR達(dá)77.8%。也有大量回顧性研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中細(xì)胞干性基因擴增的病例可以在NACT中獲益[29]。PFEIFER等[30]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)接受蒽環(huán)類藥物治療的患者，BRCA1突變攜帶者更易達(dá)到pCR反應(yīng)，而CHEK2攜帶者治療效果相對較差。另外，一些小分子RNA（miR-429[31]、miR-451[32]等）和一些長鏈非編碼RNA（LncRNA BCAR4[33]）也被發(fā)現(xiàn)可以用于預(yù)測NACT療效。然而，這些病理基因?qū)W層面的指標(biāo)多數(shù)在NACT干預(yù)前發(fā)揮預(yù)測作用，很少發(fā)現(xiàn)用于監(jiān)測NACT療效上。

5 局限性

雖然很多預(yù)測手段都有早期預(yù)測價值，但有一項納入22個項目包括1,827例乳腺癌患者的研究[34]也提出了質(zhì)疑，DCE-MRI中擴散系數(shù)ADC不能預(yù)測乳腺癌患者對NACT的反應(yīng)，反應(yīng)組和非反應(yīng)組的ADC值有明顯重疊，認(rèn)為單一預(yù)測手段的準(zhǔn)確性和普適性需要在更大的樣本中進行驗證，結(jié)合多手段的預(yù)測模型具有更高研究價值.

多學(xué)科預(yù)測模式的興起，旨在通過降低偏倚、多個預(yù)測手段結(jié)合提高預(yù)測準(zhǔn)確率。WOITEK等[35]發(fā)現(xiàn)，1個NACT周期后13C標(biāo)記的乳酸-丙酮酸通過細(xì)胞代謝與內(nèi)源性乳酸池之間的13C標(biāo)記發(fā)生了交換，同時通過DCE-MRI聯(lián)合核素標(biāo)記從而正確識別出患者對治療的反應(yīng)。另外，WANG等[36]發(fā)現(xiàn)超聲彈性成像聯(lián)合血清ATF5可以預(yù)測NACT療效。還有研究運用擴散光譜學(xué)（DOS）結(jié)合多普勒超聲成像對化療作用下乳腺癌氧態(tài)進行研究，運用無創(chuàng)檢查和可視化能力為治療效果監(jiān)測提供了新的優(yōu)勢[37]。由此可見，各種指標(biāo)的整合可以提高病理評估和療效預(yù)測的準(zhǔn)確性，然而目前的共識是基于回顧性臨床研究，仍舊需要進行更大樣本量的前瞻性研究來指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

6 小結(jié)與展望

在乳腺癌NACT期間，影像學(xué)檢測已經(jīng)成為臨床醫(yī)師作出決策判斷的輔助工具，但目前仍沒有一個較為可靠的指標(biāo)來區(qū)分早期NACT療效。乳腺癌NACT期間的腫瘤大小及特征變化仍需依賴體格檢查和X線、超聲、鉬靶、磁共振等影像學(xué)檢查來直接或間接評估。近年來，普遍認(rèn)為2個周期的常規(guī)影像學(xué)檢查變化可以預(yù)測NACT療效，以便能夠較早地篩選NACT無應(yīng)答患者。同時，腫瘤退縮過程中血管的變化以及腫瘤細(xì)胞死亡后引起的血清學(xué)及血液學(xué)改變也逐漸成為檢測NACT初期反應(yīng)的指標(biāo)。筆者認(rèn)為，單因素預(yù)測NACT療效的研究得到初步證實，但仍需更大樣本量研究的驗證，加大患者入組情況可能使現(xiàn)有的一些有效指標(biāo)出現(xiàn)假陽性的可能。建立準(zhǔn)確且合理的預(yù)測模型需要納入多個預(yù)測指標(biāo)，比如影像學(xué)聯(lián)合血清學(xué)等來構(gòu)成更合理的評價網(wǎng)絡(luò)和預(yù)測模型，在未來臨床檢測NACT反應(yīng)性中具有重要意義和廣泛應(yīng)用前景，使得不同的患者可以根據(jù)合理的量表檢測獲得個體化治療方案和指導(dǎo)意見。