列線圖在老年COPD患者發(fā)生肺動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

朱建豐 徐英

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺[1]。COPD多表現(xiàn)出氣流受限等特征并持續(xù)存在和發(fā)展，屬于不完全可逆的氣道病癥[2]，導(dǎo)致患者肺功能減退，出現(xiàn)呼吸困難等癥狀并逐漸喪失勞動(dòng)能力。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，COPD已成為世界第三大高致死率疾病[3]，僅次于缺血性心臟病、中風(fēng)。臨床中COPD會(huì)導(dǎo)致慢性呼吸衰竭、慢性肺源性心臟病、肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）等一系列并發(fā)癥，其中PH最為常見(jiàn)[4]。PH是指肺動(dòng)脈內(nèi)壓力過(guò)高而出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)及病理學(xué)改變，最終發(fā)展成心力衰竭等嚴(yán)重心臟疾病，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生存時(shí)間[5]，多認(rèn)為是由低血壓癥致使肺血管發(fā)生痙攣等病變，另外肺部炎癥的存在也是COPD并發(fā)PH的因素之一[6]。由于PH病癥并不具有臨床特異性，心導(dǎo)管、彩超及超聲心動(dòng)圖等檢查手段存在時(shí)效性滯后的缺點(diǎn)，導(dǎo)致部分患者治療不及時(shí)而影響預(yù)后[7]。因此，探尋預(yù)測(cè)老年COPD患者發(fā)生PH的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)于患者的治療及預(yù)后有重要意義。列線圖模型是一種可同時(shí)將多個(gè)危險(xiǎn)因素指標(biāo)納入一個(gè)帶有刻度的圖形內(nèi)的平面模型，通過(guò)各因素對(duì)應(yīng)刻度分值總和預(yù)測(cè)疾病發(fā)生的概率，具有較高應(yīng)用價(jià)值[8]。該研究通過(guò)回顧性分析并建立預(yù)測(cè)老年COPD患者發(fā)生PH的危險(xiǎn)因素列線圖預(yù)測(cè)模型，為降低PH發(fā)生率提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2019年1月湖州市第三人民醫(yī)院收治的COPD老年患者420例，根據(jù)患者是否發(fā)生PH分為發(fā)生PH組（80例）和未發(fā)生PH組（340例）。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；明確診斷為COPD。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等呼吸系統(tǒng)疾病；嚴(yán)重心腦血管疾病及肝腎功能不全患者；惡性腫瘤患者；臨床病理資料及回訪記錄不全者。（3）PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：彩超檢查可見(jiàn)肺動(dòng)脈壓力＞35 mmHg或經(jīng)肺部CT檢查肺主動(dòng)脈徑＞29 mm。

1.2 研究方法 收集患者的性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、居住環(huán)境、病程、吸煙史、高血脂、糖尿病（DM）、尿酸（UA）、左心房?jī)?nèi)徑、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、Toll樣受體（TLR4）、平均血小板體積（MPV）、白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比率（NE%）、腦鈉肽（BNP）、第1秒用力呼氣容積比率（FEV1%）、PaO2值、PaCO2值及紅細(xì)胞沉降率（ESR）。其中，TLR4采用ELISA檢測(cè)試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Logistic回歸對(duì)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選，采用R（R3.6.0）軟件對(duì)篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立列線圖模型，并應(yīng)用rms程序包和Bootstrap法構(gòu)建驗(yàn)證集模型對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行驗(yàn)證，計(jì)算一致性指數(shù)（C-index）、制作ROC曲線。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組患者的年齡、BMI、居住環(huán)境、病程、吸煙史、UA、左心房?jī)?nèi)徑、CRP、IL-6、TLR4、MPV、WBC、BNP、FEV1%、PaO2值、PaCO2值及ESR比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組的臨床資料比較

表1 （續(xù)）

2.2 多因素Logistic回歸分析 結(jié)果顯示，發(fā)生PH組和未發(fā)生PH組患者的年齡、BMI、病程、UA、左心房?jī)?nèi)徑、IL-6、TLR4、MPV、BNP、PaO2值及ESR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；篩選出居住環(huán)境（OR=2.861，95%CI：1.575～5.198）、. 煙 史（OR=3.034，95%CI：1.318～6.984）、CRP（OR=3.028，95%CI：1.599～5.733）、WBC計(jì)數(shù)（OR=6.156，95%CI：2.915～12.997）、FEV1%（OR=3.443，95%CI：1.891～6.270）、PaCO2（OR=2.746，95%CI：1.513～4.984）為老年COPD患者發(fā)生PH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 個(gè)體化預(yù)測(cè)老年COPD患者發(fā)生PH的風(fēng)險(xiǎn)模型建立與驗(yàn)證 預(yù)測(cè)老年COPD發(fā)生PH的列線圖模型，見(jiàn)圖1。將建模集原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣600次后（Bootstrap 法）對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，比較建模集與驗(yàn)證集差異，結(jié)果顯示建模集和驗(yàn)證集的C-index指數(shù)分別為0.829（95%CI：0.733～0.925）、0.830（95%CI：0.734～0.924），兩組的校正曲線均與標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合較好，見(jiàn)圖2；兩組ROC曲線下面積（AUC）分別為0.829和0.830，見(jiàn)圖3；證明該模型具有良好的預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度。

圖1 預(yù)測(cè)老年COPD患者發(fā)生PH的風(fēng)險(xiǎn)模型

圖2 列線圖模型的校正曲線驗(yàn)證

圖3 列線圖模型的ROC曲線驗(yàn)證

3 討論

隨著COPD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)的不斷上升及死亡人數(shù)的增加[9]，其并發(fā)癥預(yù)測(cè)及預(yù)防逐漸得到重視。PH是COPD最常見(jiàn)同時(shí)也是最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，此類(lèi)PH患者的5年生存率僅為48%[10]，早期均無(wú)明顯癥狀表現(xiàn)，隨著病情的發(fā)展開(kāi)始表現(xiàn)出呼吸困難、耐受力差等癥狀[11]。COPD患者的癥狀特征同樣表現(xiàn)為氣流阻塞、呼吸不暢及運(yùn)動(dòng)不耐受等，與PH的癥狀高度相似，因此臨床上很難診斷出COPD是否并發(fā)PH[12]。同時(shí)，隨著患者的年齡增長(zhǎng)，老年患者身體狀況變差，PH發(fā)生率大大升高[13]。研究表明，PH作為老年COPD的一大獨(dú)立危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重影響了老年COPD患者的預(yù)后[14-15]。因此，分析老年COPD患者發(fā)生PH的特點(diǎn)，找出其風(fēng)險(xiǎn)因素并進(jìn)行預(yù)測(cè)或預(yù)防，對(duì)治療COPD并發(fā)PH有著重要臨床意義。

該研究采用單因素和多因素Logistic回歸分析法篩選出城鎮(zhèn)居住環(huán)境、存在吸煙史、CRP≥42 mg/L、WBC≥10×109/L、FEV1%≥80、PaCO2≥60 mmHg是老年COPD患者發(fā)生PH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。有研究證實(shí)，空氣中塵霾/煙霧等污染、職業(yè)暴露及各種化學(xué)染料揮發(fā)是PH發(fā)病的重要原因之一，其中的有害物質(zhì)被吸入后可加重患者肺部的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而增加PH的發(fā)生率[16]。該研究城鎮(zhèn)中老年COPD患者發(fā)生PH的概率是農(nóng)村患者的1.051倍，可能是因?yàn)檗r(nóng)村居住環(huán)境較城鎮(zhèn)優(yōu)良，空氣中的污染有害物質(zhì)較少。而患者長(zhǎng)期吸煙會(huì)增加PH發(fā)病率，可能與吸煙會(huì)損害肺血管、加劇肺部炎癥及氧化應(yīng)激有關(guān)[17]。周雪萍等[18]研究顯示，吸煙在一定程度上會(huì)減弱血紅細(xì)胞的攜氧能力，致使肺部多處腺體分泌物增加阻塞小微氣道從而引發(fā)缺氧應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致肺血管的收縮甚至重塑而并發(fā)PH。另有研究提示，吸煙會(huì)造成血管內(nèi)皮功能發(fā)生改變，導(dǎo)致COPD患者全身炎癥的發(fā)生，繼而發(fā)生PH[19]。CRP及WBC水平上升表明機(jī)體炎性反應(yīng)的增加，炎性反應(yīng)的發(fā)生是COPD并發(fā)PH的重要病理基礎(chǔ)之一[20]，其機(jī)制在于阻塞肺血管，引發(fā)肺血管阻力的加劇。該研究中其他炎性因子的水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能是統(tǒng)計(jì)量較少的原因，但CRP、WBC指標(biāo)水平更具有特異性，對(duì)預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)的建立有著重要作用。FEV1%越小，則提示患者的呼吸困難越嚴(yán)重[21]。本研究中FEV1%＜80的老年COPD患者發(fā)生PH的情況是FEV1%＞80患者的1.236倍，證實(shí)了上述研究觀點(diǎn)。PaO2值與PaCO2值的異常將導(dǎo)致低氧性的肺血管收縮[22]，同樣增加了并發(fā)PH的風(fēng)險(xiǎn)，但PaO2值的異常可能與患者治療時(shí)存在吸氧進(jìn)而產(chǎn)生干擾致使結(jié)果存在偏差，因此不列入獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素中。

基于以上篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立了預(yù)測(cè)老年COPD患者發(fā)生PH的列線圖模型，同時(shí)為驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性，采用內(nèi)部驗(yàn)證的方式建立驗(yàn)證集，對(duì)模型進(jìn)行進(jìn)一步的預(yù)測(cè)效能檢驗(yàn)，結(jié)果顯示建模集和驗(yàn)證集的C-index指數(shù)分別為0.829（95%CI：0.733～0.925）和0.830（95%CI：0.734～0.924），兩組ROC曲線下面積（AUC）分別為0.829、0.830，校正曲線均與標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合較好。因?yàn)檠芯恐袠?gòu)建的列線圖模型可清晰反映老年COPD患者發(fā)生PH危險(xiǎn)因素的影響程度，具有使用方便、直觀連續(xù)的優(yōu)勢(shì)。然后，可根據(jù)列線圖中各項(xiàng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行轉(zhuǎn)換，獲取各危險(xiǎn)因素的相應(yīng)賦分值并計(jì)算總分值，個(gè)體化預(yù)測(cè)老年COPD患者發(fā)生PH的概率，進(jìn)而指導(dǎo)臨床。

綜上所述，基于多項(xiàng)老年COPD患者發(fā)生PH的危險(xiǎn)因素建立的列線圖模型具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，臨床上可根據(jù)患者的居住環(huán)境、吸煙史、CRP、WBC、FEV1%、PaCO2等危險(xiǎn)因素在早期進(jìn)行有效防范與干預(yù)，進(jìn)而減少PH的發(fā)生，改善患者預(yù)后，提高患者存活時(shí)間。